单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,医学资料,*,*,医学资料,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,第22章,肿瘤免疫,1,医学资料,第22章1医学资料,1909年 Ehrlich 提出免疫监视的概念,1967年 Burnet 提出免疫监视学说,免疫系统,识别并杀伤,突变细胞,表达新抗原的异己成分,肿瘤,2,医学资料,1909年 Ehrlich 提出免疫监视的概念196,肿瘤免疫学,抗原,存在与否,性质特点,免疫系统对肿瘤细胞的作用,肿瘤细胞如何逃逸免疫监视,诊断治疗,3,医学资料,肿瘤免疫学抗原存在与否 免疫系统对肿瘤细胞的作用肿瘤细胞,一.肿瘤抗原,定义：细胞癌变,过程中,新出现,的抗原,以及,过度表达,的抗原物质,的总称,产生机制,新的蛋白质,蛋白的,特殊降解产物,基因突变或重排,使蛋白结构发生改变,隐蔽,的抗原,表位暴露,多种,膜蛋白,分子的,异常聚集,胚胎抗原或分化抗原,的异常高表达,4,医学资料,一.肿瘤抗原定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达,（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类,肿瘤特异性抗原,：,肿瘤相关抗原,：,（Tumor specific antigen,TSA,),（Tumor associated antigen,TAA,),肿瘤细胞特有，正常细胞不存在,正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高,5,医学资料,（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原：肿瘤,（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类,1.理化因素诱发,的肿瘤抗原,化学致癌剂或辐射,基因突变,特点：,特异性高抗原性弱，明显的个体特异性,同一致癌剂,不同个体甚至不同部位,不同特异性,6,医学资料,（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类1.理化因素诱发的肿瘤,2.病毒诱发,的肿瘤抗原,EB病毒,鼻咽癌、B细胞淋巴瘤,人乳头状瘤病毒,宫颈癌,乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）,肝癌,人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）,T细胞白血病,多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒,7,医学资料,2.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头,由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原,（病毒肿瘤相关抗原）,特点：,同一病毒诱发的不同,种类的,肿瘤,，无论其组织来源或动物种类如何不同，均,表达相同抗原，,且,抗原性强。,8,医学资料,由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特,3.自发性肿瘤,环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2,举例：,癌基因或突变型抑癌基因,突变的Ras基因编码蛋白（p21）,突变的抑癌基因编码蛋白（p53）,染色体易位产生的融合蛋白（p210）,静止基因,正常状态下是静止的，在恶性细胞中被激活而异常表达，并被T细胞识别,MAGEBAGEGAGE,黑色素瘤抗原编码基因,MAGE1-12,9,医学资料,3.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似,4.胚胎抗原、分化抗原,胚胎抗原,：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现,甲胎蛋白（AFP）：肝癌,癌胚抗原（CEA）：结肠癌,分化抗原,：如在恶黑中异常表达的黑色素细胞分化抗原,Pmel17/gp100,酪氨酸酶,Melan-A,MART-1,10,医学资料,4.胚胎抗原、分化抗原胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐,二.机体抗肿瘤免疫机制,非特异性免疫：,特异性免疫,巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞,体液免疫,细胞免疫,11,医学资料,二.机体抗肿瘤免疫机制非特异性免疫：特异性免疫巨噬细胞、,(一）体液免疫机制,1.CDC、ADCC、调理作用：,通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞,介导杀伤肿瘤细胞,12,医学资料,(一）体液免疫机制1.CDC、ADCC、调理作用：通过补,2.封闭抗体：,抑制：,与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原,如 p185可抑制转铁蛋白受体可抑制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移,增强抗体：,封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用,13,医学资料,2.封闭抗体：抑制：如 p185可抑制转铁蛋白受体可抑,（二）细胞免疫机制,1.T,细胞,肿瘤Ag,肿瘤细胞的MHC I类分子递呈,CD8+CTL,脱落后由APC摄取、MHC II类分子递呈,CD4+Th,14,医学资料,（二）细胞免疫机制1.T细胞肿瘤Ag肿瘤细胞的MHC I,CD8+CTL,直接杀伤,分泌多种细胞因子,IFN-,、TNF,CD4+Th,释放CK,如,IL-2：,激活,CTL、NK、,巨噬细胞,释放IFN-,、,TNF：,促进,MHC I,类表达、,有利于,直接杀伤,促进B细胞活化、增殖、分化,少数可直接杀伤肿瘤细胞,15,医学资料,CD8+CTL直接杀伤分泌多种细胞因子IFN-、TNFC,1.NK,细胞,不依赖抗体或补体、不需预先活化、,无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞,通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别,特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）,（三）非特异性免疫,16,医学资料,1.NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、通过激活性受,2、,T细胞,无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞,还能分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用,17,医学资料,2、T细胞无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞17医学资料,3.巨噬细胞,作为APC，激活T,活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞,巨噬细胞杀伤肿瘤：,吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤,18,医学资料,3.巨噬细胞作为APC，激活T活化的Th1分泌CK可促进巨,三.肿瘤免疫逃逸机制,（一）与肿瘤有关的因素,1.抗原缺失或抗原调变,遗传不稳定性,突变或丢失,免疫原性极弱,抗原调变,(antigenic modulation),免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗,原表位减少或丢失，从而逃避杀伤,19,医学资料,三.肿瘤免疫逃逸机制（一）与肿瘤有关的因素1.抗原缺,2.MHC I类分子表达减少,3.缺乏协同刺激分子,：B7、ICAM-1、LFA-1,4.漏逸,：肿瘤迅速生长超越机体清除能力,5.肿瘤导致的免疫抑制：,分泌某些CK（如TGF-,、,IL-10）,营造局部免疫豁免（如高表达Fas L破坏免疫细胞）,20,医学资料,2.MHC I类分子表达减少3.缺乏协同刺激分子：,（二）与宿主有关的因素,免疫功能低下或缺陷,免疫抑制,免疫耐受状态,21,医学资料,（二）与宿主有关的因素免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫耐受状态,四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则,（一）免疫诊断：,肿瘤标志物,AFP：肝癌,CEA：直肠结肠癌,CA199：胰腺癌,放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像,肿瘤抗原,激素,癌基因,22,医学资料,四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则（一）免疫诊断：肿瘤标志物,（二）免疫治疗,1.主动免疫治疗,非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑,特异性：肿瘤疫苗,瘤苗,抗原疫苗,多肽疫苗,抗独特型抗体作疫苗,激发机体抗肿瘤免疫应答,23,医学资料,（二）免疫治疗1.主动免疫治疗非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌,2.被动免疫疗法,过继免疫疗法,LAK,TIL,抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（毒蛋白、核素、抗癌药物等）,基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、双特异性抗体,24,医学资料,2.被动免疫疗法过继免疫疗法LAK抗体导向疗法：单抗偶联效应,3.基因治疗：,向癌细胞导入MHC I类、B7等基因,25,医学资料,3.基因治疗：向癌细胞导入MHC I类、B7等基因25,第23章,移植免疫,26,医学资料,第23章26医学资料,一.基本概念,移植,（器官、组织、细胞）,自体移植,同种同基因移植,同种异基因移植,异种移植,同卵双生子,、近交系动物,人,人,猪,人,不排斥,排斥,27,医学资料,一.基本概念移植（器官、组织、细胞）自体移植同种同基因移,二.同种异基因移植排斥的免疫本质,本质是,对同种异型抗原的免疫应答，,具有免疫应答的所有特征,宿主抗移植物反应,移植物抗宿主反应,Host versus graft reaction,HVGR,Graft versus host reaction,GVHR,靶抗原 被识别细胞 识别机制,28,医学资料,二.同种异基因移植排斥的免疫本质本质是对同种异型抗原的免,1.靶抗原,主要组织相容性抗原,MHC抗原,次要组织相容性抗原 mH抗原,Major histocompatibility complex,Minor histocompatibility system,引起,快而强,烈的排斥反应,引起的排斥反应一般较,弱,是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原,如 H-Y为Y染色体连锁,29,医学资料,1.靶抗原主要组织相容性抗原 MHC抗原,2.细胞,识别与被识别,组织细胞,血管内皮细胞,MHC I II,MHC I,过路细胞（过客细胞）：移植物内供者,APC,MHC I II,主要由受者T细胞介导：CD8+T、CD4+T,30,医学资料,2.细胞 识别与被识别组织细胞血管内皮细胞MHC,3.受者T细胞对供者MHC分子的识别方式,直接识别,间接识别,受者T细胞直接识别,供者细胞表面的MHC,分子,供者MHC,分子,由受者APC摄取、加工后由受者MHC,分子,所提呈,（脱落的MHC分子或脱落的细胞）,引起的,排斥反应快而强,，是早期,急性排斥,的主要机制,引起的,排斥反应较晚,一些,mH和其它抗原亦是此种方式识别,31,医学资料,3.受者T细胞对供者MHC分子的识别方式直接识别间接识别,T,APC,APC,T,供者APC,受者APC,任意肽,供者MHC分子的片段,直接识别,间接识别,受者T,32,医学资料,TAPCAPCT供者APC受者APC任意肽 供者MHC分子的,三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制,超急性,排斥反应,急性,排斥反应,慢性,排斥反应,血管接通后数分钟 至 数小时,移植后 数天至2周,移植后 数月 至 数年,HVGR,33,医学资料,三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制超急性排斥反应急性,1.超急性排斥反应,预存抗体,（,ABO血型抗体,；术前反复输血、怀孕、再次移植等）,抗原,（血管内皮细胞表面）,激活补体,直接破坏靶细胞,活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤,纤维蛋白沉积和大量血小板聚集,血管炎,症反应、血管内,凝血出血,器官不可逆性缺血、变性、坏死,34,医学资料,1.超急性排斥反应预存抗体（ABO血型抗体；术前反复输血,2.急性排斥反应,细胞免疫,排斥,体液免疫,排斥,CD4+Th,介导的迟发型超敏反应性损伤,CD8+CTL,的细胞毒效应,补体激活,急性间质炎,急性血管炎,35,医学资料,2.急性排斥反应细胞免疫排斥体液免疫排斥CD4+Th介,3.慢性排斥反应,由,多因素参与,急性排斥反应的延续,CD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症,反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤,细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质纤维化,间质纤维化、移植物内血管硬化,36,医学资料,3.慢性排斥反应由多因素参与急性排斥反应的延续CD4+T,移植物抗宿主反应,Graft versus host reaction,GVHR,供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害,37,医学资料,移植物抗宿主反应供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等,四.同种异基因移植排斥反应的防治,1.红细胞血型,2.细胞毒试验,（受者血清+供者细胞）,超急性排斥,38,医学资料,四.同种异基因移植排斥反应的防治1.红细胞血型2.细,3.HLA配型：,供者和受者均HLA定型，以便选择最匹配的供受者。,在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位点中一般主要做 DR、A、B，其中II抗原比I类抗原更重要一些。,39,医学资料,3.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便