单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,大家好,1大家好,矮小儿童,GH,一体化治疗方案,2,矮小儿童GH一体化治疗方案2,内容,对矮身材儿童的治疗是全社会的需要,最佳身高的获得需要足剂量足疗程,患者用药的依从性直接影响到疗效,矮小儿童一体化治疗方案,-,确保,GH,治疗矮小患儿疗效和安全性,选择更加先进的药物剂型,使用更加先进的注射装置,选择短针头改善注射体验,选择含有抑菌剂的药物，消除安全隐患,成人,GHD,患者继续获益与,GH,治疗,3,内容对矮身材儿童的治疗是全社会的需要3,数据源：中国人口年鉴，文献发表的发病率，,2012,年国民经济和社会发展统计公报,对矮身材儿童的治疗,是社会的需要,数据源：中国人口年鉴，文献发表的发病率，2012年国民经,国内外医生都在积极且规范地进行矮小治疗,国外,rhGH,相关的诊疗指南和共识,生长激素研究学会（,GHRS,）,儿童和成人,GHD,诊治共识指南,J Clin Endocrinol Metab.2000 Nov;85(11):3990-3.,美国临床内分泌医师学会（,AACE,）,成人和过渡期,GHD,治疗指南,Endocr Pract.2009 Sep-Oct;15 Suppl 2:1-29.,美国,Lawson Wilkins,儿科内分泌学会,儿童生长激素治疗指南,J Pediatr.2003 Oct;143(4):415-21.,生长激素研究学会（,GHRS,）,美国,Lawson Wilkins,儿科内分泌学会,欧洲儿科内分泌学会,ISS,诊治共识声明,J Clin Endocrinol Metab.2008 Nov;93(11):4210-7.,生长激素研究学会（,GHRS,）,国际儿科内分泌学会,SGA,从生后至成年期间的临床管理共识声明,J Clin Endocrinol Metab.2007 Mar;92(3):804-10.,生长激素研究学会（,GHRS,）,重组人生长激素治疗,PWS,的共识指南,J Clin Endocrinol Metab.2013 Jun;98(6):E1072-87.,其他,Turner,综合征儿童和妇女临床管理指南,J Clin Endocrinol Metab.2007 Jan;92(1):10-25.,CKD,所致矮身材儿童评估和治疗的共识声明,Pediatr Nephrol.2006 Jul;21(7):917-30.,Noonan,综合征：临床表现、诊断和临床管理指南,Pediatrics 2010;126:746-759.,国内外医生都在积极且规范地进行矮小治疗国外rhGH相关的诊,国内外医生都在积极且规范地进行矮小治疗,中国,rhGH,相关的诊疗指南和共识,中国,Prader-Willi,综合征诊治专家共识,-,中华儿科杂志,2015,53(6):419-424.),基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议,-,中华儿科杂志,2013,51(6):426-432.,矮身材儿童诊治指南,-,中华儿科杂志,2008,46(6):428-430.),对基因重组人生长激素在临床应用的建议,-,中华儿科杂志,1999,37:234),国内外医生都在积极且规范地进行矮小治疗中国rhGH相关的诊,适应证,mg/kg,*,d,IU/kg,*,d,儿童,GHD,1,0.025-0.05,0.075-0.15,青春期,GHD,5,0.025-0.07,0.075-0.2,ISS,2,3,0.043-0.07,0.125-0.2,SGA,4,0.035-0.07,0.1-0.2,TS,1,0.05,0.15,PWS,1,0.035-0.05,0.10-0.15,治疗效果有剂量依赖效应且存在个体差异,治疗剂量与病种、青春期状态、,IFG-1,水平等有关，,GHD,患者补充的是生理剂量的,GH,，剂量需求较低；,ISS,、,Turner,综合征等需要进行病理治疗，因此治疗剂量稍大；,SGA,因存在一定程度的,GH,抵抗，因此治疗剂量高于其他病种。,青春期治疗剂量应高于青春期前,Wilson TA.et al.Update of guidelines for the use of growth hormone in children.J Pediatr.2003,143(4):415-421.,FDA,批准的,rhGH,产品说明书,Cohen P.et al.Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature.J Clin Endocrinol Metab.2008,93(11):4210-4217.,Clayton PE.et al.Management of the child born small for gestational age through to adulthood.J Clin Endocrinol Metab.2007,92(3):804810.,Cook DM.et al.Endocr Pract.2009,15(Suppl 2):1-29.,矮小患儿的治疗原则是：足剂量足疗程,rhGH,治疗具有剂量依赖效应,适应证mg/kg*dIU/kg*d儿童GHD10.025-0,矮小患儿的治疗原则是：足剂量足疗程,rhGH,治疗应持续至少,1,年以上,rhGH,治疗疗程视病情需要而不同,治疗时间越长，身高,SDS,的改善越显著,为改善成年身高，,rhGH,治疗应至少持续,1,年以上,不同适应证开始,rhGH,治疗的时间不相同,适应证,中国专家共识,GH Research Society,Lawson Wilkins,儿科内分泌学会,欧洲儿科内分泌学会,GHD,确诊后开始治疗，越早越好,ISS,5,岁,SGA,4,岁,2-4,岁，无追赶生长，,Ht SDS,-2.5,；,4,岁，无追赶生长，,Ht SDS,-2,TS,身高位于正常女性儿童生长曲线的第,5,百分位数以下时，可早至,2,岁,PWS,未统一，普遍认为在肥胖发生前（,2,岁左右）开始,矮小患儿的治疗原则是：足剂量足疗程rhGH治疗应持续至少1,对接受短效,rhGH,治疗的患儿进行长期随访结果,Desrosiers P,et al.Pediatr Endocrinol Rev 2005;2 Suppl 3:327-31,然而。,接受,GH,治疗的患儿漏针情况严重,每个月,2,年内,23%,的患儿,会漏打至少,3,针,13%,的患儿,会漏打,50%,以上的处方剂量,对接受短效rhGH 治疗的患儿进行长期随访结果Desrosi,然而。,50%,以上患儿不能遵守原治疗方案,注：依从性良好,严格遵守治疗方案，两次随访之间漏针数,0-5,针,治疗不连续,两次随访之间漏针数,6-10,针,依从性差,很少打针，漏针数甚至达到,30,针,Smith SL,et al.Arch Dis Child.1993;68:91-93,一项矮小症患儿接受短效生长激素依从性的调查问卷，总计,200,例患儿接受问卷调查，其中,188,例接受短效生长激素治疗，,179,已接受生长激素治疗达一年以上，评估患儿接受短效生长激素的依从性情况。,50%,以上的矮小症患儿接受短效生长激素治疗，漏针情况严重,然而。50%以上患儿不能遵守原治疗方案注：依从性良好,然而。,中国约,90%,的患儿治疗时间少于,12,个月,仅有,10%,矮小症患儿用药时间达到指南推荐最短用药时间（,1,年）,中国优生与遗传杂志,.2007,15(8):109-110,中华儿科杂志,.2013,51(6):426-432,一项哈尔滨地区应用短效生长激素粉针剂（赛增,）治疗的矮小儿童的随访调查,总计纳入已应用短效生长激素的,219,例不同原因矮小儿童,其中生长激素缺乏症患儿,l33,例，采用统一的调查表,通过查阅病案获取资料,进行随访，探讨其应用生长激素时的年龄分布、应用时间与副作用情况。,3,个月,6-12,个月,12-36,个月,然而。中国约90%的患儿治疗时间少于12个月仅有10%,PLoS One,2011,6(1):e16223.,患儿长期用药的依从性不佳,可显著影响,GH,治疗疗效！,一项新西兰研究，总计纳入,177,例接受短效生长激素治疗的患儿，平均年龄,12.10.6,岁，其中儿童生长激素缺乏症患儿占,57%,，接受短效生长激素,6-8,个月时监测身高增长情况，评估患儿治疗的依从性情况。,患儿治疗依从性好坏与身高生长速度之间的关系,身高增长速率,SDS,P,0.001,P,0.01,PLoS One,2011,6(1):e16223.患,50%,患者对注射感到恐惧，成为注射初始治疗的严重心理障碍,1,44,的患者对注射缺乏信心,2,注射流程繁琐会影响患者用药依从性,3,影响患者用药依从性的主要原因,1.Polonsky WH,Jackson RA.Clinical Diabetes,2004;22(3):147-150,2.Rex J,Jensen KH,Lawton SA,Clinical Drug Investigation,2006;26(7):367-401,3.Clin Ther,2008,30:307,316.,50%患者对注射感到恐惧，成为注射初始治疗的严重心理障碍1影,如何确保,GH,治疗矮小患儿疗效？,矮小儿童一体化治疗方案,14,如何确保GH治疗矮小患儿疗效？14,粉剂到水剂的演变是国际发展趋势,水针剂是生物制剂最重要的发展方向之一。,已上市的蛋白水针剂包括：胰岛素、人生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、抗,CD20,单克隆抗体等。,生长激素从粉剂到水剂的演变同样是国际发展趋势。,矮小儿童一体化治疗方案,选择更加先进的药物剂型,金赛药业,PEG,化长效水剂,（金赛增）,1985,1993,1995,1998,2000,2005,2014,罗氏：,Protropin,：,192AA rhGH,粉剂，,2004,年退市,罗氏：,Nutropin,：,191AA rhGH,粉剂，已退市,罗氏：,Nutropin AQ,：,191AA rhGH,水剂,诺和诺德,Norditropin,：,191AA rhGH,粉剂，已退市,金赛药业,191AA rhGH,粉剂（赛增）,诺和诺德：,199,Norditropin,：,191AA rhGH,水剂,金赛药业,191AA rhGH,水剂（赛增）,粉剂到水剂的演变是国际发展趋势水针剂是生物制剂最重要,矮小儿童一体化治疗方案,蛋白水相稳定技术的应用，,充分保持蛋白质的天然结构,水剂保持蛋白质的天然结构,天然生长激素二级结构中,-,螺旋比例为,60%,冷冻干燥后二级结构中,-,螺旋比例仅为,29%3,，破坏了蛋白质的空间结构,水针剂,-,螺旋比例为,57%3,，,保持了蛋白质的天然空间结构,粉剂傅里叶红外光谱图,水剂傅里叶红外光谱图,冻干过程使,GH,结构发生改变,螺旋减少，,折叠增加,水剂保持了,100%,的天然结构,-,折叠,-,螺旋,分子间,-,折叠,1,、,Effect of Excipients on the Stability and Structure of Lyophilized Recombinant Human Growth Hormone,(HENRY R.COSTANTINO,etal.Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.87,No.11,Novemb