单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,潍医附院 放疗科,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,新型抗真菌药物研究进展,1,新型抗真菌药物研究进展1,抗真菌药物靶点,抑制细胞壁合成,(1,，,3),葡聚糖合成酶,几丁质合成酶,甘露聚糖及其复合物,影响细胞膜功能,脂类,麦角甾醇,离子泵,抗真菌药物靶点抑制细胞壁合成 (1，3)葡聚糖合成,抑制真菌细胞壁合成的抗真菌药物,抑制真菌细胞壁合成的抗真菌药物,真菌细胞壁是人类与真菌的主要不同之处，因此，真菌细胞壁作为抗真菌药物的作用靶点而被广泛的关注。,真菌细胞壁的主要组分为,：,葡聚糖、几丁质和甘露糖蛋白。,这类药物主要分为,：,作用于,(1,，,3),葡聚糖合成酶，作用于几丁质合成酶及作用于甘露聚糖的药物。,真菌细胞壁是人类与真菌的主要不同之处，因此，真菌细胞壁作为抗,抑制,(1,，,3),葡聚糖合成酶活性,1974,年首次从曲霉培养液中分离出的棘白菌素,B(echinocandin B),，,是由六肽核和,1,条油酰基侧链构成的环状脂肽,该类药物是唯一通过非竞争抑制,(1,3),葡聚糖合成酶，抑制细胞壁,1,3,D,葡聚糖的合成,代表药品有西洛芬净、卡泊芬净、,米卡芬净、,阿尼芬净,抑制 (1，3)葡聚糖合成酶活性1974 年首次从,西洛芬净：对念珠菌和曲霉菌有很好的活性，但由于其具有严重的肾毒性而终止临床试验。,卡泊芬净：是一种水溶性的抗真菌药，具有广谱体外抗真菌活性，对念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有较好的活性。,米,卡芬净,：,是阜孢霉素的衍生物，为注射用抗真菌药物。它的体外抗菌谱广，对念珠菌、曲霉菌均有,良好的,活性。,西洛芬净：对念珠菌和曲霉菌有很好的活性，但由于其具有严重的肾,阿尼芬净,Anidulafungin,第,3,代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素,B,的衍生物。,同其他棘白菌素类比较，分布容积更大，抗菌谱更广,活性是伊曲康唑、氟康唑、两性霉素,B,和氟胞嘧啶的,16,至,2000,倍。,阿尼芬净Anidulafungin第3 代棘白菌素类的半合成,阿尼芬净在体内不经过肝肾代谢，主要是在胆汁中进行缓慢的化学降解而非通过肝脏的代谢，并且其半衰期更长，能有效地避免药物间的相互作用,1,卡泊芬净的药物相互作用最大，阿尼芬净最小,2,CAO GY,，,FU DX,Anidulafungin:a new echinocandin antifungal agent,J,Chin J New Drug,2005,14(11):1358,Chen SC,，,Slavin MA,，,Sorrell TC.Echinocandin Antifungal Drugs in Fungal Infections,J,.Drugs,，,2011,，,71(1):11-41,阿尼芬净在体内不经过肝肾代谢，主要是在胆汁中进行缓慢的化学降,推荐剂量,卡泊芬净,：,第,1,天,70 mg,的负荷剂量，而后每天,50 mg,；,输液时间,1 h,米卡芬净,：,每天,100 mg-150mg,，,输液时间,1 h,阿尼芬净,：,第,1,天,200mg,的负荷剂量，,而后,每天,100 mg,；,输液速度则不能超过,1.1 mg/min(,约需,90 min),推荐剂量卡泊芬净：第1天70 mg 的负荷剂量，而后每天50,抑制几丁质合成酶活性,目前主要的几丁质合酶抑制剂有,：,尼可霉素,(nikkomycins),、多氧霉素,(polyoxins),和,LL15G256,等。前两者结构上属于核苷肽类，与几丁质的前体结构类似，是几丁质合成酶的竞争性抑制剂。,抑制几丁质合成酶活性目前主要的几丁质合酶抑制剂有：尼可霉素(,尼可霉素,对富含几丁质合成酶的真菌活性高，对酵母和丝状真菌的活性不佳,体内抗真菌活性不太理想，必须要被转运进入细胞才能发挥作用,与其他抗真菌药物联用能扩展其抗菌谱，提高疗效,新型的几丁质合成酶抑制剂,Arthrichitin,，克服了尼可霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性，但其活性还有待于进一步提高,1,SHERIFSE,，,BARARA S,，,VICTOR W,，,et al,Arthrinins A,D:novel diterpenoids and further constituents from the sponge derivedfungus Arthrinium sp.,J,Bioorg Med Chem,，,2011,，,19(15):4644,尼可霉素对富含几丁质合成酶的真菌活性高，对酵母和丝状真菌的活,多氧霉素,是,Suzuki,等人在,1965,年发现的，用于对抗水果、蔬菜和观赏植物的真菌病原体。,LI J,，,LI L,，,TIAN Y,，,et al,Hybrid antibiotics with the nikkomy nucleoside and polyoxin peptidyl moieties,J,Metab Eng,，,2011,，,13(3):336,多氧霉素是Suzuki 等人在1965 年发现的，用于对抗水,作用于甘露聚糖及其复合物的抗真菌药物,普那米星,(pradimicin),是从放线菌里分离出的一组抗真菌抗生素，包括普那米星,A,、,B,、,C,等多种类似物,具有广谱的体内、体外活性，体外有抗念珠菌、曲霉、新型隐球菌的作用,活性比两性霉素,B,的活性低，但其毒性也比两性霉素,B,的要低很多，且对病毒也具有活性。,作用于甘露聚糖及其复合物的抗真菌药物普那米星(pradim,影响真菌细胞膜功能的抗真菌药物,影响真菌细胞膜功能的抗真菌药物,真菌细胞膜主要的固醇成分为麦角甾醇，而人细胞膜主要为胆固醇。,抗真菌药物可与细胞膜内的固醇类物质结合，但其对麦角甾醇的亲和力是胆固醇的,10,倍,抗真菌药物,同时也会与胆固醇相结合,，也会对正常人体细胞产生影响，这正是抗真菌药物毒副作用的基础。,真菌细胞膜主要的固醇成分为麦角甾醇，而人细胞膜主要为胆固醇。,直接与麦角甾醇结合并破坏膜的结构,两性霉素,B,：,很强的抗真菌活性和较宽的抗菌谱，被喻为“金标准”。其与真菌细胞膜麦角固醇结合形成固醇多烯复合物后，使细胞膜的通透性发生改变而起到杀菌作用。主要以尿和胆汁的形式排出，长期使用会在肾组织中积聚，破坏肾组织中细胞膜的通透性，对肾脏、肾上腺造成直接伤害,制霉菌素对多种真菌都有活性，用于局部真菌感染，在胃肠道不易吸收，作用机理与两性霉素相似，但其毒性更大,直接与麦角甾醇结合并破坏膜的结构两性霉素B：很强的抗真菌活,影响麦角甾醇的生物合成的抗真菌药物,咪唑类,、,三唑类,与真菌,14,去甲基酶系统中的细胞色素,P,450,血红素铁结合，抑制,P,450,的激活功能，阻滞了真菌细胞中羊毛甾醇,14,位甲基化反应，使真菌体内麦角甾醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活力改变，破坏真菌质膜完整性,影响麦角甾醇的生物合成的抗真菌药物咪唑类、三唑类,三唑类,第一代：氟康唑,伊曲康唑,第二代：伏立康唑,泊沙康唑,雷夫康唑,艾沙康唑,三唑类第一代：氟康唑,伏立康唑,可口服和静脉用药。静脉用药效果更佳。其生物利用度不受胃液酸度影响，但进食高脂食物也会降低其生物利用度,中轻度肝硬化患者使用伏立康唑时应减半用药剂量，中轻度肾脏损伤的患者无需调整用量，肾衰竭患者使用静脉剂型易出现药物蓄积,伏立康唑可口服和静脉用药。静脉用药效果更佳。其生物利用度不受,对念珠菌属,(,包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株,),具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌也有杀菌作用。,常见的不良反应包括：可逆性视力障碍,(,包括感光性增强和视力模糊，,30%),，转氨酶增高,(,15%),，光过敏性皮疹、腹痛或神志不清等,(,10%),Cowen EW,Nguyen JC,Miller DD,et al.,Chronic phototoxicity and aggressive squamous cell carcinoma in children and adults during treatment with voriconazoleJ.J Am Acad Dermatol,2010,62(1):31-37,对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌,泊沙康唑,可静脉和口服,生物利用度受用药剂量和脂肪摄入量的影响，即药物总量达到一定程度后，生物利用度并不随药量增加而增加，但服药期间的高脂饮食、高脂营养液支持或饮用碳酸饮料等都可促其吸收,Krishna G,Moton A,Ma L,et al.,Pharmacokinetics and absorption of posaconazole oral suspension under various gastric conditions in healthy volunteersJ.Antimicrob Agents Chemother,2009,53(3):958,966,泊沙康唑可静脉和口服Krishna G,Moton A,该药抗菌谱最广，对念珠菌属,(,包括第一代三唑类抗菌药耐药株,),、新型隐球菌、申克孢子丝菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌属、镰刀菌属、足放线菌属和接合菌属等均具有良好抗菌活性。包括对两性霉素,B,天然耐药的土曲霉菌，对伊曲康唑和伏立康唑耐药的烟曲霉菌。是现有抗真菌药物中除两性霉素,B,外对接合菌效果较好的药物,该药抗菌谱最广，对念珠菌属(包括第一代三唑类抗菌药耐药株),念珠菌：强于氟康唑、伊曲康唑和两性霉素,B,，与伏立康唑相当，对耐药菌株依旧有效,隐球菌属：与伏立康唑和两性霉素,B,相当，强于氟康唑,曲霉菌属：是两性霉素,B,的,4,16,倍,孢子菌：优于伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素,B,接合菌属：强于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，与卡泊芬净联用有协同效应,念珠菌：强于氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B，与伏立康唑相当，对,局限性：对光滑念珠菌和克柔念珠菌相对较弱，效力弱于伏立康唑，但强于氟康唑,;,此外泊沙康唑对黑曲霉菌的抗菌活力也相对较弱。,1.Stevens DA.Advances in systemic antifungal therapyJ.Clin Dermatol,2012,30(6):657-661.,2.SABATELLI F,，,PATEL,，,MANN PA,，,et al,In vitro activities of posaconazole,，,fluconazole,，,itraconazole,，,voriconazole,，,andamphotericin B against a large collection of clinically importantmolds and yeasts,J,Antimicrob Ag Chemother,，,2006,，,50(6):2009,2015,局限性：对光滑念珠菌和克柔念珠菌相对较弱，效力弱于伏立康唑，,升高血药浓度药物：环孢素,(,需减量,75%),、他克莫司,(,需减量,60%),、利福布丁、咪达唑仑和苯妥英等。,降低血药浓度,药物,：如利福平、利福喷丁等,升高血药浓度药物：环孢素(需减量75%)、他克莫司(需减,不良反应：以腹泻为主的胃肠道症状，痤疮样面容，短暂性肝功能异常,(,包括轻中度谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素升高,),。此外，本品易诱发心律失常，不适用于病情未控制的电解质紊乱患者。,Jacinto PL,Chandrasekar P.Safety of posaconazoleJ.Expert Opin Drug Saf,2013,12(2):265-274,不良反应：以腹泻为主的胃肠道