单击此处编辑标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,新药的临床试验设计,新药的临床试验设计,主要内容,新药临床分期,新药临床管理规范,实验设计要点,数据管理方法,统计分析,主要内容新药临床分期,2,期,20-30例,期,200例,期,400例,期,2000-3000例,健康志愿者的安全性或毒性,药代动力学,确定最大耐受剂量,观测对小量患者的有效性,受益风险比,确定最小耐受剂量,增加用药时间及用药人数,确定不同患者人群的剂量方案,观测不良反应,药物上市后再评价，,考察广泛使用下疗效和不良反应（罕见）,研究不良反应的发生因素（药品、给药方法、药物相互作用）,受益风险比,期期 期 期 健康志愿者的安全性或毒性观测对小量患者,3,新药临床试验管理规范（GCP）good clinical practice,目的：,过程规范、结果可靠,保障受益者权益和安全,伦理性和科学性,新药临床试验管理规范（GCP）good clinical p,4,研究计划,实施方案,设计CRF,纳入/排除,受试者,统计分析,药监部门,伦理委员会,评估,多中心,定期监察,数据整理,研究结束,研究者,研究基地,总结,报告,提交监,管部门,发表试,验结果,知情同意书,紧急接盲,应急信件,研究计划纳入/排除统计分析 药监部门评估定期监察数据整理 研,5,试验设计,专业设计,用药及评价指标,基本要素,原则,统计学设计,中止实验的条件,随机 盲法,对照 重复,研究因素,对象,和效应,入组/排除标准,诊断标准,疗效标准,不良反应标准,试验设计 专业设计用药及评价指标基本要素 原则 统计学设计中,6,盲 法,安慰剂效应、霍桑效应、偏倚,单盲、双盲,（双盲双模拟）,、三盲,盲 法 安慰剂效应、霍桑效应、偏倚,7,对 照,可排除或控制自然变化和非处理因素对观察结果的影响,可消除或减少实验误差,空白对照、实验对照、标准对照、相互对照、配对对照、自身对照,对 照 可排除或控制自然变化和非处理因素对观察结果的影响,8,专 业 设 计,临床试验设计与评价ppt课件讲解,9,举 例,以银黄颗粒为对照药，评价小儿金花感冒颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染风热证有效性和安全性的分层区组随机、双盲、阳性药平行对照、多中心期临床研究，推荐临床使用剂量。,举 例以银黄颗粒为对照药，评价小儿金花感冒颗粒治疗小儿急,10,纳入病例标准,符合西医小儿急性上呼吸道感染诊断标准；,符合风热证感冒的中医证候辨证标准；,发病后48小时以内；,受试者年龄范围为1-14岁；,血白细胞总数或中性粒细胞分类正常或减少；,知情同意，志愿受试，监护人签署知情同意书。,纳入病例标准 符合西医小儿急性上呼吸道感染诊断标准；,11,排除病例标准,病程超过48小时者，或病程虽未超过48小时，但已接受其它抗病毒、抗炎等药物治疗；,年龄在1岁以下或14岁以上，过敏体质或对已知本药组成成份过敏；,3岁以下有高热惊厥史；,重度营养不良，或伴有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；,伴发化脓性扁桃体炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等疾病患者；,血白细胞总数或中性粒细胞分类增高；,不符合上述中医辨证标准及西医诊断标准。,排除病例标准 病程超过48小时者，或病程虽未超过48小时，但,12,评价指标,有效性评价指标：,主要指标：症状体征、体温,次要指标：舌象、脉象、血白细胞总数加分类、病毒学检查。,安全性评价指标：一般体检项目、血、尿、便常规、心电图、肝功能（GPT）、肾功能（BUN、CR）及不良反应，疗前正常疗后异常者，应定期复查至随访终点。,评价指标有效性评价指标：,13,给药方案,1岁,3岁，每次半袋，每日3次，口服,3岁,7岁，每次2/3袋，每日3次，口服,7岁，14岁，每次1袋，每日3次，口服,给药方案1岁,3岁，每次半袋，每日3次，口服,14,疗效判定标准,临床痊愈：服药2448小时内体温恢复正常（腋温降至37以下，不再回升），临床症状、体征消失，异常理化指标恢复正常，积分值减少95%；,显 效：服药2448小时内体温恢复正常，临床主要症状、体征积分值减少70%、95%；,有 效：服药4872小时内体温恢复正常，临床主要症状、体征积分值减少30%、70%；,无 效：未达到以上标准者，积分值减少30%。,疗效判定标准 临床痊愈：服药2448小时内体温恢复正常（腋,15,安全性评价标准,1级：安全，无任何不良反应。,2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药。,3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。,4级：因不良反应中止试验,安全性评价标准,16,西医诊断标准,临床表现 以局部症状为主，全身症状可有或不明显。,局部症状：流涕、喷嚏、鼻塞，有时咳嗽、咽痛、声嘶、流泪。,全身症状：全身不适、畏寒、发热、头痛、头昏、四肢及腰背酸痛。,西医诊断标准 临床表现 以局部症状为主，全身症状可有或不明,17,临床分型标准,轻型：有明显的上呼吸道感染症状，鼻分泌物明显增加，全身症状轻微或无，自然病程2-4天；,中型：局部症状较轻型严重，且有一定全身症状，如畏寒、发热、头痛、全身不适等，自然病程1周左右；,重型：有明显的上呼吸道感染症状及全身症状，如发热、全身不适、食欲不振、倦怠无力、头痛、常有咳嗽，鼻部症状较以上各型更加显著。,临床分型标准轻型：有明显的上呼吸道感染症状，鼻分泌物明显增加,18,评价指标,有效性评价指标：,主要指标：症状体征、体温,次要指标：舌象、脉象、血白细胞总数加,分类、病毒学检查,安全性评价指标：,一般体检项目、血、尿、便常规、心电图、肝功能（GPT）、肾功能（BUN、CR）及不良反应,评价指标有效性评价指标：,19,统 计 学 设 计,统 计 学 设 计,20,样本量设计,根据GCP规定及新药临床研究指导原则的有关要求，本次临床研究在4个中心进行，试验药和对照药按1：1的比例安排病例数。,完成小儿上呼吸道感染风热证病例100对，考虑到脱落因素，故共入组120对，即试验药组及阳性对照药组各120例，预期可评价病例每组120例。,样本量设计根据GCP规定及新药临床研究指导原则的有关要求,21,对照药的选择,对照药品选择依据：银黄颗粒是临床上公认的治疗上呼吸道感染传统中药，为金银花提取物、黄芩提取物，功能为清热、解毒、消炎。,阳性药平行对照,对照药的选择对照药品选择依据：银黄颗粒是临床上公认的治疗上呼,22,药品的随机与编盲,分层分段随机,SAS软件,PROC PLAN过程,中心编码分配情况,4个,试验病例随机编码表,240个,处理组分配情况,A、B两组,统计学家,申办单位（编盲者）,分配包装,申办者指定,与本次临床试验无关人员,注：以上两级盲底，连同随机数字的初始值、分段长度等，一式两份，密封后交由临床研究负责,单位国家药品临床研究基地办公室和申办单位有关负责门共同掌握。全部药品编码过程由编盲者,书写成编盲记录存档。,药品的随机与编盲分层分段随机SAS软件中心编码分配情况试验病,23,病 例 分 配,注：“药物编号”为受试者唯一识别码。各中心根据病例入组先后，按顺序安排相应治疗。,表1 小儿金花感冒颗粒临床试验病例分配表,中心编号,试验单位,试验组,对照组,药物编码,1,湖北中医学院附属医院,30,30,121-180,2,中国中医研究院西苑医院,30,30,061-120,3,天津市儿童医院,30,30,181-240,4,首都医科大学附属北京儿童医院,30,30,001-060,合计,120,120,240,病 例 分 配注：“药物编号”为受试者唯一识别码。各中心根据,24,应急信件的设立,该试验设立“应急信件”，信封上注明“小儿金花感冒颗粒临床期临床试验应急信件”字样、药品编号，以及在紧急情况下的破盲规定等内容；,“应急信件”内含信纸，纸上印有相应的药品编号和组别，写清可能出现的不良反应的处理措施；,“应急信件”应密封，随药品分发至各中心，在试验结束后收回；,对于受试者因严重不良事件需要紧急揭盲时，应由研究者决定是否拆阅应急信封，予与揭盲；,应急信封一经拆阅，该受试者作为中止病例处理，不计算疗效，但应列入不良反应的统计。,应急信件的设立该试验设立“应急信件”，信封上注明“小儿金花感,25,调查员自查,上级核查,监察员核查,调试数据库,根据CRF,更改,数据管理员,建立数,据库,修改,数据库,双份,对比核对,双份录入,Access,epidata,随机人工复核,抽取10,计算机,程序检查,数据审核,录入错误率3,CRF,注：以上所有核查均在盲态下进行,所有问题应发疑问单，更改必须签名,调查员自查调试数据库 根据CRF数据管理员 建立数修改双份双,26,二 次 揭 盲,盲态审核,A、B组,临床研究,总结报告,实验组,对照组,统计分析,数据锁定,第一次揭盲,盲底保存者,统计专家,第二次揭盲,研究基地人员,盲底保存人员,主要研究者,二 次 揭 盲盲态审核A、B组临床研究实验组统计分析数,27,统计分析数据集的定义与选择,全分析数据集（Full analysis set，FAS）,包括随机入组、至少用药一次、并至少有一次访视记录的全部受试者，用全分析数据集进行FAS分析。对脱落病例疗效相关部分的缺失数据，采用末次访视向前结转（LOCF）的方法进行补充。,符合方案（PerProtocol，PP）人群,所有符合试验方案，依从性好（实际用药量占应用药量80120），试验期间未用禁止药物，完成CRF规定填写内容且没有对试验方案有重大违反的受试者，构成本研究的PP数据集。,安全性（Safety Set,SS）人群:,所有经随机化分组，至少服用一次研究药品，并具有用药后安全性评价数据的受试者（注意包括符合条件的剔除病例在内），构成本研究的SS数据集。,数据集的选择,基线均衡性分析，采用FAS数据集；疗效分析，同时采用FAS数据集和PP数据集；安全性评价，采用SS数据集。,统计分析数据集的定义与选择全分析数据集（Full analy,28,统计分析指标,疗效评价指标,可比性,分析指标,受试者分配情况及,试验完成情况指标,安全性评价指标,人口学特征分析指标,生命体征分析指标,疾病情况（基线）分析指标,治疗前影响因素分析指标,试验完成情况指标,依从性,安全性评价,不良事件发生情况,不良反应发生情况,治疗后生命体征监测,治疗前后指标正异情况,主要疗效指标,次要疗效指标,全局评价指标,治疗中影响因素分析指标,统计分析指标疗效评价指标 可比性受试者分配情况及安全性评价指,29,定量指标统计分析方法,采用均数（Mean）、标准差（SD）、中位数（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、,四分位间距（Q）,进行描述；,采用95可信区间（CI）进行参数估计以及方差分析（ANOVA）和非参数Wilcoxon秩和检验进行组间、组间前后差值、组内前后配对的比较。,采用协方差分析比较两组治疗后第,2,天、第,4,天的主症、主症积分、次症积分和总积分与用药前（减分值）的情况，并考虑中心及基线的影响。,定量指标统计分析方法采用均数（Mean）、标准差（SD）、中,30,分类,（计数）,指标,统计分析方法,采用频数、率或构成比（）进行描述；,采用,2,检验、Fisher,s,确切概率检验进行组间率或构成比的差异性检验；采用Wilcoxon秩和检验进行等级资料（有序分类计分等级）的组间差异性比较。,分中心、病情严重程度和年龄分段，对疾病疗效（临床痊愈、显效、有效和无效，痊愈率和总有效率）分别进行描述，并采用卡方检验或Fishers确切概率法和Wilcoxon秩和检验进行组间比较。,对疗效的全局评价指标（痊愈和总有效）考虑中心之间的影响，采用CMH,2,进行一致性检验，并计算A组和B组的率比及其95CL。,分类（计数）指标