单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗动脉粥样硬化药物,多烯不饱和脂肪酸类：亚油酸等,降低LP(a)的药物:烟酸等,抗氧化药：普罗布考probucol,保护动脉内皮药,：硫酸软骨素,A,抗动脉粥样硬化药物分类,降血脂药Lipid-lowering drugs,影响胆固醇合成:HMG-CoA复原酶抑制剂，如洛伐他汀lovastatin、辛伐他汀(sinvatatin),影响胆固醇吸收和转化:胆汁酸结合树脂，如考来烯胺(colestyramine)；抑制ACAT，如甲基油酰胺,3 影响脂蛋白合成、转运及分解：苯氧酸类:氯贝特(clofibrate),吉非贝齐(gemfibrozil),烟酸类：烟酸(nicotinic acid),3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶AHMG-CoA复原酶抑制剂亦称他汀类statins药物，1976年被Endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。其中美伐他汀mevastatin和洛伐他汀lovastatin是从真菌培养物中别离而来的。普伐他汀pravastatin和辛伐他汀simvastatin为人工半合成品。氟伐他汀fluvastatin和阿伐他汀atorvastatin是新近人工合成品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。,HMG-CoA复原酶抑制剂历史,口服后，30%被吸收并代谢为有活性的开环羟基酸，24 h作用达顶峰。血浆蛋白结合率为95%，主要分布于肝脏，其次为肾、脾、睾丸、肾上腺等。83%经胆汁排泄。t 1/2约3 h。,【,体内过程,】,乙酰,CoA,乙酰乙酰,CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸,鲨烯,HMG-CoA复原酶,胆固醇,【他汀类主要作用机制】,他汀类，statin,HMG-CoA复原酶,Ch合成,肝脏,LDL受体表达,Apo B-100合成,LDL IDL去除,VLDL合成,他汀类药物对血脂水平的影响,药物 剂量 血脂及脂蛋白变化%,(mg/d)TC LDL-C HDL-C TG,洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1,氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3,普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0,辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3,阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.2,【药理作用和机制】,1、抑制HMGCoA复原酶的活性,洛伐他汀lovastatin,2、非调血脂作用,改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反响性,抑制血管平滑肌细胞VSMCs 的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡,减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小,降低血浆C反响蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反响,抑制单核细胞一巨噬细胞的粘附和分泌功能,抑制血小板聚集和提高纤溶活性等,1高脂蛋白血症和高脂血症：,a、b、型高脂蛋白血症；,型糖尿病和肾病综合征致高脂血症。,2预防心脑血管急性事件：,用于冠心病一级和二级预防，明显降,低发病率和死亡率。,3肾病综合征：,调血脂及降低肾小球,膜细胞增殖，延缓肾动脉硬化。,4抑制血管成形术后再狭窄。,【临床应用】,一般剂量无严重不良反响。1少数患者有胃肠道反响、头痛或皮疹。2约2%的患者有血清转氨酶升高，在治疗后312个月增高显著，停药后可恢复正常，故应长期监测肝功能，如转氨酶值高于正常3倍应停药，即活动性肝炎，肝功能不全者禁用。3极少数患者可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟酸、吉非贝齐的患者，其中有些人可发生横纹肌溶解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。4因使动物致畸，孕妇和育龄妇女禁用。,【不良反响】,拜斯亭事件：,2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜,斯亭西立伐他汀钠，原因是美国有31例，其他,国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。,横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物,释放入血浆，而导致肾脏损害肾衰的一种疾病，,临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳,肌无力等。病人尿色异常黑色、红色，全身不,适、发热、恶心、呕吐等。,普伐他汀pravastatin本身具有开环结构，因此，起效快，长期治疗药效稳定。树脂类药物的吸附反响可降低本药的生物利用度，故联合应用时，应间隔一定时间。,辛伐他汀simvastatin为lovastatin的衍生物，本身无活性，口服吸收后转化为-羟基酸才具活性。其降低TC和LDL-C 的作用比lovastatin强。,其他同类药,氟伐他汀fluvastatin其吲哚环模拟HMG-CoA复原酶的底物，竞争性抑制该酶的活性，使胆固醇的前体甲羟戊酸生成减少；而其甲羟戊酸内酯链那么模拟酶促反响产物甲羟戊酸，干扰后者合成胆固醇。不良反响与pravastatin类似。但与环孢素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药合用比其他他汀类药平安。,阿伐他汀atorvastatin为新合成的最有效的他汀类药。与大多数statins药不同，该药对纯合子家族性高脂蛋白血症仍然有效。不良反响轻，最常见的是胃肠道反响，与剂量无关。,Gemfibrozil口服后能明显降低血浆VLDL和TG浓度；中等强度降低血浆TC和LDL-胆固醇浓度；升高HDL水平。,作用机制尚未完全说明。目前认为：,抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成三酰甘油的原料缺乏，进而导致肝脏合成VLDL减少；,增加脂蛋白脂肪酶lipoprotein lipase,LPL活性，加速CM粒和VLDL的分解代谢，使TG 水平降低；,减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高；,促进肠道胆固醇的排泄。,吉 非 贝 齐gemfibrozil【药理作用与机制】,【,临床应用,】,主要用于,IIa、IIb和IV型高脂血症患者。,吉非贝齐及新一代贝特类:对高VLDL、高IDL及高TG效佳。,【不良反响】,氯贝特:皮疹、脱发、性功能减退，可致肝脏肿瘤等。,新一代苯氧酸类：不良反响较氯贝特轻，偶见胃肠道反响。,与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量。,有轻度升高血糖的作用，故对糖尿病患者应适当调整胰岛素或口服降糖药的剂量。,与lovastatin合用时约5%的患者可发生肌痛并伴有血浆肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高。,【,药物相互作用,】,Benzafibrate是治疗型和以TG升高为主的高脂血症的首选药，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。,Ciprofibrate特别适应于有三酰甘油升高和HDL-胆固醇低下的患者。,Clofibrate用于型高脂血症有特效。,Fenofibrate治疗型的效果比型好。,新一代的贝特类不良反响轻微。最常见的为短暂的胃肠道反响，血清转氨酶轻度升高。Fenofibrate和benzafibrate还可使少数病人尿素氮略有增高，因此长期用药应定期检查肝、肾功能。本类药物可使局部患者出现肌肉型肌酸激酶升高，多不伴有肌痛、肌无力的病症。而clofibrate还可致皮疹、脱发、无力、乳房触痛、阳萎和性欲降低。动物实验证实，大剂量时可引起良性和恶性肝脏肿瘤。,其他同类药,普罗布考,(probucol,丙丁酚),【药理作用】,1抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDL形成。,2调血脂：TC10%20%,LDL-C5%15%,HDL-C及apoAI同时明显升高。不影响TG、VLDL。,3.抗AS病变:阻止AS开展,。,【机制】,1自身被氧化为丙丁酚自由基,LP(a)生成。2改善HDL的特性和功能，HDL的逆转运效率。,【,临床应用,】,用于各型高,Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄,。,【不良反响】,1、胃肠道刺激病症，2、偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿 3、可发生心电图异常，故心律失常病人不用。,治疗原那么,饮食控制：限制热量摄取,低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油,抗动脉粥样硬化药,Vitamine E具有多方面的生理和药理作用，是典型的生物抗氧化剂。,【药理作用与机制】,1、抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，减少氧自由基的生成，进而去除自由基。,2、还能防止脂质过氧化，减少其产物丙二醛MDA及MDA-LDL的生成。通过其抗氧化作用，阻止Ox-LDL的形成，减少由Ox-LDL引起的AS的发生，保护了膜结构，从而减轻了对动脉内皮的损伤。,3、还有抗血小板聚集的作用。大剂量能促进毛细血管和小血管再生。,4、可做为AS的辅助治疗用药，一般无不良反响。大剂量应用时可有胃肠功能的紊乱，皮肤皲裂和肌无力等。剂量过大可能影响生殖功能、导致出血倾向和改变内分泌及代谢等，应予注意。,【临床应用】典型的抗氧化作用；作为AS的辅助治疗药物。,维 生 素 Evitamine E,谢 谢 欣 赏,