,*,单击此处编辑母版标题样式,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,*,静脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺动脉栓塞（PE）。VTE是常见疾病，美国每年有超过900000例病人发生症状性VTE，其中300000例死于PE，其余的600000例非致死性VTE，大约60%为,DVT,，,40,%为PE。抗凝和溶栓药物治疗作为主要的治疗方法可以有效地抑制血栓的扩展、减少VTE的复发和血栓后综合征（PTS）的发生。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,静脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓形成,1,1,抗凝药物,1.1 分类,1.1.1 肝素类抗凝药,一旦确诊为VTE，就应该开始抗凝，早期为快速达到,抗凝效果，可供选择的药物有普通肝素、低分子质量肝素和,磺达肝素。,1.1.1.1 普通肝素,常用的抗凝剂（UFH），是一种高度硫酸化的多聚糖。,药用肝素主要来源于猪肠黏膜和牛肺。其主要的作用机制是,通过其戊多糖序列与抗凝血酶结合，介导AT活性部分构象改,变，加速AT对a因子的中和。肝素必须同时结合AT和凝血,酶才能发挥抑制凝血酶的作用，只有当肝素的化学链上至少,含有18个糖基时，才能发挥这一桥接作用。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,1 抗凝药物1.1 分类静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,2,作为预防性治疗，通常皮下注射5000U每日23次，,这种小剂量使用情况下不需要监测。用于治疗目的时，通,常一次性静脉注射5000U，继而静脉滴注每小时,1215U/kg，此时监测至关重要。,抗凝效果可以通过活化部分凝血酶原时间(APTT)、血,清肝素和抗a因子水平监测，以APTT最为常用。APTT延,长至正常对照组的1.52.5倍时，抗凝效果最佳而出血风险,最小。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,作为预防性治疗，通常皮下注射5000U每日23次,3,肝素的主要缺点是低剂量时生物利用度低，药效存在,个体差异，半衰期与剂量相关，静脉注射25100U/kg时，,其半衰期为3060min。主要不良反应是出血、肝素诱导,的血小板减少（HIT）、骨质疏松和转氨酶升高。HIT多发,生在用药后的第514天，血小板计数100109/L或较原来,下降50%。一旦发现应立即停药，改用a因子抑制剂（达比,加群、诺保思泰）。,由于肝素几乎不通过肾脏代谢，而低分子质量肝素和磺,达肝素主要通过肾脏代谢，因此对于严重肾功能衰竭病人，,建议使用肝素，慎用低分子质量肝素和磺达肝素。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,肝素的主要缺点是低剂量时生物利用度低，药效存在静脉血,4,1.1.1.2 低分子质量肝素（LMWH）,国内上市的依诺肝素、那屈肝素、达肝素等属于这一,类药物。低分子质量肝素由普通肝素直接分离而得或由普,通肝素降解后再分离而得，其平均分子质量为5000u，相,当于普通肝素的1/3。,和普通肝素一样，LMWH也是通过AT的激活发挥作用，,但其分子链较短，不能与AT和凝血酶同时结合成复合物。,因此，低分子质量肝素主要与AT、a因子结合形成,LMWH-AT-a复合物发挥抗凝作用。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,1.1.1.2 低分子质量肝素（LMWH）静脉血栓栓塞性疾,5,低分子质量肝素半衰期较长（约,4h,），不需频繁监测,凝血指标，生物利用度高（,90%,），,HIT,的发生率是普通肝,素的,1/5,，已逐步取代普通肝素。由于低分子质量肝素品种,较多，剂量不统一，因此使用时应根据药物说明和临床经验。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,低分子质量肝素半衰期较长（约4h），不需频繁监测静脉,6,1.1.1.3磺达肝素（Fondaparinux）,是完全人工合成的戊糖，其设计的基础是普通肝素和,低分子质量肝素中均包含的天然戊糖结构。通过结构改良,，磺达肝素对抗凝血酶的亲和力显著增加，加速Xa因子复,合物形成，导致Xa因子的快速抑制，进而减少凝血酶产生,和纤维蛋白形成。与LMWH相比，磺达肝素半衰期更长（,约17h），生物利用度100%。,ACCP2008静脉血栓栓塞症防治指南，欧洲心脏病协会,2008年急性肺栓塞诊断治疗指南均将磺达肝癸钠作为静脉,血栓抗凝治疗的A类推荐药物。预防用药剂量为2.5mg/d，,治疗剂量为7.5mg/d。由于其通过肾脏代谢，当肌酐清除率,50mL/min 时慎用，30mL/min时禁用。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,1.1.1.3磺达肝素（Fondaparinux）静脉血栓,7,1.1.2 维生素K拮抗剂（VKAs）,包括双香豆素、华法林，醋硝香豆素，目前临床应用,最广泛的仍是华法林。其抗凝机制是抑制肝细胞内依赖维生,素K的凝血因子（、因子）的合成。VTE确诊,后，大多数病人开始口服VKA抗凝治疗，由于VKA起效慢，,而且对内源性抗凝因子如蛋白C有抑制作用，因此在疾病的,急性期不能单独使用。,VKA可在肝素或低分子质量肝素或磺达肝素使用的第,35天内联合使用，也可以在治疗开始的第1天即与肝素或,低分子质量肝素或磺达肝素联合使用，当INR2.0后停用肝,素/低分子质量肝素/磺达肝素，继续使用VKA 至少36个,月，维持INR在1.82.5。,VKA主要的不良反应是出血。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,1.1.2 维生素K拮抗剂（VKAs）静脉血栓栓塞性疾病规,8,1.1.3 直接凝血酶抑制剂（DTIs）,由于肝素类抗凝药和VKA需监测，不便于用药管理，血酶(a)和a因子直接抑制剂成为近年来研究焦点。,1.1.3.1 a因子直接抑制剂：,达比加群（dabigatran）由德国勃林格殷格翰公司研发。,它通过与凝血酶活性部分特异性结合，抑制纤维蛋白-凝血,酶复合物的形成，发挥抗凝作用。口服后约2h血清浓度达到,峰值，抗凝起效快，半衰期1217h，不需要进行INR监测，,药物相互作用发生率低，适用于HIT病人。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,1.1.3 直接凝血酶抑制剂（DTIs）静脉血栓栓塞性疾病规,9,2008年，达比加群被欧盟批准用于VTE的预防与治疗。,同年被加拿大批准用于膝、髋关节置换术后病人的血栓预防。,由于达比加群80%以原形经肾脏排泄，所以对于严重肾,功能不全的病人禁用。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,2008年，达比加群被欧盟批准用于VTE的预防,10,1,.1.3.2 a因子直接抑制剂：,利伐沙班（rivaroxaban）是第一个口服直接因子抑,制剂。通过与a因子直接、可逆的结合阻断凝血连锁反应,，对a因子的作用具有高度选择性，是其他凝血因子的,10000倍。可抑制游离、结合的a因子和促凝血酶原活性,而不需要辅助因子。口服后34h血浆浓度达到峰值，半衰,期在年轻病人中为59h，老年病人为1113h，主要经肾脏,代谢。任何病人都可以口服。,固定剂量的利伐沙班而不需要监测。欧盟和加拿大已批,准用于膝、髋关节置换后VTE的预防，推荐剂量10mg/d。,同类产品有阿哌沙班（apixaban）和依杜沙班（edoxaban）,等也处于研发中。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,1.1.3.2 a因子直接抑制剂：静脉血栓栓塞性疾病规范性,11,1.2 抗凝药物的应用时间,关于VTE抗凝治疗的期限，国内外目前至今尚无统一的,规范。传统观念认为至少要持续36个月，而国际上有多种,观点，如2、3、8年等。但无论如何，从辩证唯物观点来,看，所有泛指的硬性规定都是不够科学的。因为短期的抗凝,有可能导致VTE的高复发率，而长期的抗凝不但会带来相关,并发症发生，同时也给病人造成一定的医疗负担与麻烦。,一组227例病人的随机研究表明：VKA应用6个月的病,人与长期VKA应用相比，4 年随访VTE再发率为20.7%vs.,2.6%，出血发生率为2.7%vs.8.6%。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,1.2 抗凝药物的应用时间静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,12,现代观点认为，在急性VTE治疗的同时，确定其发生,原因尤为重要。而在那些可以明确VTE发生原因中，能分为,可消除因素和不可消除因素。,1.可消除因素中有外伤、手术、制动、长途旅游、口服避,孕药物等。,2.不可消除因素中有先天性高凝、抗凝血酶障碍、,C与S,反应蛋白缺陷、抗磷脂综合征、恶性肿瘤等。,当VTE渡过急性期后，出现复发的可能主要与下列有关：,（1）造成VTE发生的主要原因是否消失；,（2）急性期VTE的治疗是否及时和有效。,由此认为VTE的抗凝治疗要视病人的具体情况来确定，,而不应该一概而论，这种新的抗凝策略被称为个体化抗凝。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,现代观点认为，在急性VTE治疗的同时，确定其发,13,按照这种策略，对于那些由可消除因素所导致VTE的,病人，抗凝治疗可以持续到致病的可消除因素彻底消失，如,外伤的愈合、渡过外科的围手术期、制动的解除等。这个时,间段可能是2周、1个月、1年等，对于那些因不可消除因素,所导致的VTE病人，如先天性高凝、抗凝血酶等，抗凝治疗,可以长期进行，甚至持续到终生。,而对于那些没有查明原因的VTE病人，抗凝治疗可以持续,6个月，而后通过重新评估病人再做选择。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,按照这种策略，对于那些由可消除因素所导致VTE的,14,2,溶栓药物,2.1 分类,理想的溶栓药物应具备以下特征：,（1）纤维蛋白特异性：,溶栓药物的作用范围局限于血栓，全身性出血并发症少；,（2）便于给药：,如经静脉全身给药创伤小但效果欠佳，导管溶栓效,果虽好但需在X线或超声引导下进行，且创伤相对较大；,（3）溶栓迅速、剂量-效应关系明确：,由于病人对溶栓药物的反应存在个体差异，临床医生在,决定溶栓治疗前很难确定药物剂量；,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,2 溶栓药物静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,15,（4）易于检测：,通过目前的实验室检查如D二聚体、纤维蛋白原降,解产物、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间,（APTT）、国际标准化比值（INR）能评估溶栓程度和有效,性，并能预测出血并发症；,（5）费用低廉：,目前的溶栓药物费用差异较大。,遗憾的是目前临床上使用的溶栓药物都不能同时具备以上,特征。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,（4）易于检测：静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,16,2.1.1 纤溶酶原激活剂（plasminogen activators）,2.1.1.1 链激酶（streptokinase-SK）,是含有414个氨基酸的单链蛋白，分子质量47ku，由,溶血性链球菌产生的蛋白激酶中提纯分离而来。SK不直,接激活纤溶酶原，而以11的比例与纤溶酶原形成复合物，,再催化纤溶酶原转变为纤溶酶。,SK曾被FDA批准用于急性心肌梗死（AMI）、VTE和动,脉血栓栓塞性疾病。由于其具有抗原性，易引发变态反应，,且容易引发全身纤溶亢进，加之更好的溶栓药物的出现，,SK已很少在美国使用，但在发展中国家，由于其价格低廉，,仍广泛应用于临床。近几年来新型的组织型SK（思凯通）又,回到临床。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,2.1.1 纤溶酶原激活剂（plasminogen acti,17,2.1.1.2 尿激酶（urokinase-UK）：,是从人尿或肾细胞组织培养液中提出的一种丝蛋白酶，,在我国较常用。UK通过直接激活纤溶酶原变成纤溶酶而溶,解血栓。其特点是无抗原性，缺点是选择性差，治疗的同时,会降解纤维蛋白原，诱发全身性纤溶状态。,1999年，美国FDA因担心可能传染感染性疾病而停止,其使用。这促使了其他溶栓药物如葡激酶、rt-PA 的研发。,2002年，UK重返美国市场，唯一的应用指征是PE，,而在1999年之前，它被批准用于PE和AMI。,静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗,2.1.1.2 尿激酶（urokina