单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,线粒体病,1,线粒体病1,一、定义,线粒体病,：是由于氧化磷酸化功能缺陷使,ATP,合成障碍及细胞能量来源不足导致的一组疾病。由于组成氧化磷酸化系统的蛋白质是由线粒体基因组和核基因组共同编码的产物，所以线粒体病的遗传缺陷包括线粒体,DNA,或核,DNA,缺,陷。,线粒体脑肌病,(mitochondrial encephalomyopathy,),线粒体肌病,(mitochondrial myopathy,),2,一、定义线粒体病：是由于氧化磷酸化功能缺陷使ATP合成障碍及,mtDNA,的遗传特性：,1,、母系遗传：受精卵的线粒体全部来源于卵细胞。,2,、,mtDNA,的病变为部分性，即异胞质性。,3,、突变的,mtDNA,的数量或比例达到一定水平才引起线粒体功能障碍，即阈值效应。,综上：,mtDNA,的突变特性、,异胞质性的程度、组织氧化代谢需要等三种因素决定,mtDNA,突变的严重程度。,3,mtDNA的遗传特性：3,二、病因和发病机制,线粒体病主要分为两大类：,遗传性,和,获得性,疾病，前者病因包括核,DNA,损害、线粒体,DNA,损害和基因组间的通讯障碍，后者主要由毒素、药物和衰老引起。,mtDNA,的突变类型：点突变、片段缺失、片段重复、丢失,4,二、病因和发病机制 线粒体病主要分为两大类：遗传性和获得性疾,二、病因和发病机制,线粒体脑肌病,的病因主要是,线粒体,DNA,（少数是核,DNA,）发生突变，如基因点突变、缺失、重复和丢失，使编码线粒体在氧化代谢过程中所必须的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等原料不能进入线粒体，或不能被充分利用，最终不能产生足够的,ATP,。终因能量不足，不能维持细胞正常的生理功能，产生氧化应激，诱导细胞凋亡而导致线粒体病。,5,二、病因和发病机制线粒体脑肌病的病因主要是线粒体DNA（少数,二、病因和发病机制,线粒体结构异常、,ATP,产生不足，可以导致多系统损害,其中以脑和肌肉受累最为多见。,1,、神经系统,惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、,40,岁之前的中风症状、视觉系统损害、平衡功能障碍以及周神经病变等。,2,、眼,眼睑下垂（上睑下垂）、眼球运动动障碍（眼外肌麻痹）、失明（视网膜炎、视神经萎缩）、白内障。,3,、心脏,原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞。,4,、肝,肝功能衰竭（仅在,mtDNA,缺失综合征患儿中常见）。,5,、肾,范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）、肌红蛋白尿。,6,、骨骼肌,肌无力、运动不能、抽筋。,7,、胃肠道,反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。,8,、胰腺,糖尿病,9,、耳,神经性耳聋（,mtDNA,的突变有可能导致内耳毛细胞、血管纹听神经元的线粒体功能障碍而影响听觉功能）,6,二、病因和发病机制 线粒体结构异常、A,三、肌肉病理,酶组织化学染色中的,Gomori trichrome,（,GT,）染色可以清楚的显示坏死肌纤维的肌膜下有大量形态异常、肿胀堆积的线粒体被红染，甚至有的整个肌纤维红染，结构不清，即所谓的破碎红纤维（,RRF,）。这是各种线粒体肌病的病理特点。,部分患者还伴有不同程度的肌纤维脂质沉积现象，油红染色呈阳性。,电镜可观察到肌膜下或肌原纤维间有大量异常线粒体沉积，有的线粒体内存在结晶体样包涵体，为诊断本病的最重要依据。,7,三、肌肉病理酶组织化学染色中的Gomori trichrom,四、临床表现,线粒体肌病,进行性眼外肌麻痹（,progressive external ophthalmoplegia,，,PEO,）,Kearns-Sayre,综合征（,KSS,）,线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作（,mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis and strokelike episodes,，,MELAS,）,肌阵挛性癫痫发作伴破碎红纤维（,myoclonus epilepsy with ragged red fibers,，,MERRF,）,Leber,遗传性视神经病,Leigh,综合征,常染色体显性,/,隐性进行性眼外肌瘫痪（,PEO,）,线粒体神经胃肠性脑肌病,阿尔佩斯病,最常见的三种临床分型,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（,MELAS,）,Kearns-Sayre,综合症（,KSS,）,肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症,(MER-RF),线粒体病的临床分型,8,四、临床表现线粒体肌病最常见的三种临床分型线粒体病的临床分型,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（,MELAS,）,母系遗传。,10,40,岁发病，,10,岁前发育正常。,多数为突然发病，少数缓慢起病。,一般身材矮小，伴有神经性耳聋。,首发症状为卒中样表现（肢体瘫痪、皮质盲、癫痫、呕吐等）；追问病史可发现既往运动不耐受现象；可有偏头痛病史。,临床表现的特点,9,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）母系遗,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（,MELAS,）,头,CT,扫描,病变呈现低密度改变，形态与脑血管支配分布不一致，称为“皮层样坏死”，系本病的特征性影像学改变。,这种影像学改变数月后会完全消失，而在复发时又会出现在另一部位的皮质。,部分患者可有双侧基底节对称性钙化。,影像学特点,10,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）头CT,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（,MELAS,）,头,MRI,扫描,发作期，可清晰的显示沿脑回分布的皮层和皮层下梗死，,T2,和,DWI,像呈现高信号，,T1,像呈现低信号。多位于顶、枕、颞叶等脑后部区。,同样，病变与脑血管支配分布不一致。,同样，病变数月后会完全消失，而在复发时又会出现在另一部位的皮质。,影像学特点,11,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）头MR,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（,MELAS,）,以出现灶状坏死性病变为特征。多表现为脑组织内的多发性软化灶。软化灶的大小不等，可以单个、孤立存在，也可以互相融合，形成囊腔。,病变主要累及双侧大脑半球皮层，以额叶、顶叶、颞叶、枕叶为主，并多位于脑回的顶部，而脑沟的深部很少见到软化灶。大脑皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干的病变轻微或缺如。,CNS,病,理学（宏观）,12,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）以出现,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（,MELAS,）,神经细胞进行性退变，并逐渐减少、脱失。,星形胶质细胞增生。,病变周围可以见到小血管异常增多，增生的血管管腔大小不等，厚薄不均。,（造成这种血管改变的原因，既有原发性线粒体血管病的因素,也可以有继发性皮层病变的因素，但并非是动脉梗塞所致。,MELAS,临床表现中的卒中样发作,可能就是由于这些远端的异常血管网的局部渗出出血或循环障碍所导致的。与动脉源性所致的梗塞不同,MELAS,的病变范围并不按动脉供血区分布，影像学表现为皮层及皮层下的多发病灶。）,铁质沉积。以基底节，尤其是苍白球易发生此改变，其次为丘脑、齿状核和间脑。（,因此，,MELAS,的,CT,及,MRI,除了,“,梗塞样,”,病灶外,常见有基底节的钙化。）,脑组织海绵状改变。多累及大脑皮层及脊髓后索和侧索。曾报道过累及大脑白质、视神经和桥脑的海绵状脑改变。但,MELAS,中，大脑白质和脊髓很少发生脱髓鞘性病变。,CNS,病理学（微观）,13,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）神经细,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（,MELAS,）,14,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）14,Kearns-Sayre,综合症（,KSS,）,三主征：多在,20,岁前发病；视网膜色素变性；进行性眼外肌麻痹；,具下列至少一项：小脑性共济失调、心脏传导阻滞；,CSF,蛋白含量,1000mg/l,。,其他发病症状可有神经性耳聋、癫痫、头痛发作、肢体无力、矮小、智能低下，少数有内分泌功能低下、甲状旁腺功能低等。,临床表现的特点,15,Kearns-Sayre综合症（KSS）三主征：多在20岁前,Kearns-Sayre,综合症（,KSS,）,KSS,的影像学特点同,MELAS,。,影像学特点,16,Kearns-Sayre综合症（KSS）KSS的影像学特点同,Kearns-Sayre,综合症（,KSS,）,海绵状脑病,。,（按发生频率的多少排序依次为,:,脑干被盖、小脑和大脑白质、颈段脊髓、基底节和间脑。发生于白质的海绵状改变,通常为弥漫性病变。）,神经元退行性变,。,（其发生频率仅次于海绵状脑病病变部位以脑干和小脑为主）,星形,胶质,细胞增生,。,铁质沉着。,（有报道苍白球、黑质、丘脑铁质沉着，通常的表现是在毛细血管周和动脉壁周有颗粒状的钙铁物质沉积。）,很少发生灶状坏死的改变。,CNS,病理学,17,Kearns-Sayre综合症（KSS）海绵状脑病。（按发生,肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症,(MER-RF),肌阵挛：儿童期或青少年出现的肌阵挛为典型特征，惊吓等刺激因素易诱发肌阵挛。,癫痫：包括跌倒发作、局灶性癫痫、强直阵挛，常表现为光反射性癫痫。,共济失调。,肌无力：隐匿出现或轻度乏力。,肌肉活检提示,RRF,。,部分患者有身材矮小、智能低下、痴呆，有视神经萎缩、听力障碍、弓形足等畸形。,临床表现的特点,18,肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)肌阵挛：儿童期,肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症,(MER-RF),MER-RF,的影像学特点仅见非特异性改变，如大脑、小脑萎缩、小片状白质信号异常等。,影像学特点,19,肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)MER-RF,肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症,(MER-RF),神经元进行性退变,。,星形胶质细胞增生,。,有髓神经纤维束的变性。,（脱髓鞘性病变主要发生于小脑脚上脚和脊髓小脑后束。,),仅有个别病例报道了大脑半球和皮层下白质的海绵状改变。,MERRF,一般不发生铁质沉着。,CNS,病理学,20,肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)神经元进行性退,五、辅助检查,80%,患者的乳酸、丙酮酸最小运动耐量实验呈阳性。即运动后,10,分钟血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常。线粒体脑肌病者,CSF,乳酸含量也增高。,线粒体呼吸链复合酶活性降低。,少数患者血清,CK,和,LDH,水平轻度升高，多数正常。,1,、血生化检查,21,五、辅助检查80%患者的乳酸、丙酮酸最小运动耐量实验呈阳性。,五、辅助检查,冰冻切片组织化学染色,显示,RRF,及糖、脂肪异常堆积,如,RRF,超过,4,则有重要的诊断价值。电镜下观察,除有大量形态异常的线粒体外,并在这些线粒体内有结晶状、板层状及同心圆样的包涵体,同时尚发现大量脂滴或糖原颗粒堆积。,2,、肌肉活检,22,五、辅助检查冰冻切片组织化学染色,显示RRF及糖、脂肪异常,五、辅助检查,CT,或,MRI,检查：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。,3,、影像学检查,23,五、辅助检查CT或MRI检查：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、,五、辅助检查,为肌源性损害,有些线粒体脑肌病的病人,无力症状虽不明显,但也可有肌源性改变,部分病人还可见周围神经或神经肌肉接头处受累的征象。,4,、肌电图,24,五、辅助检查为肌源性损害,有些线粒体脑肌病的病人,无力症状,Leber,遗传性视神经病：,85%,为男性患者，发病年龄多在,15-35,岁，双侧视神经萎缩引起急性或亚急性视力丧失，中央视力丧失，周边视力保存，光反保存，可伴色觉障碍，可伴有震颤、周围神经病、共济失调、肌张力障碍。,25,Leber遗传性视神经病：85%为男性患者，发病年龄多在15,Leigh,综合征：