,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,整理课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,整理课件,*,中南大学药学院 涂江华,抗帕金森病药,整理课件,帕金森病,它与通常所说的震颤麻痹是一个病。,由英国医生兼地质学家,James Parkinson,于,1817,年首先在其经典著作,震颤麻痹论,一书中给于精辟描述。他记载一些病人具有静止性震颤、驼背、步态异常以及容易跌倒的症状，并且这些病情逐渐恶化，最终往往由于各种并发症而死亡。,1868,年法国医生,Charcot JM,又补充了一项重要体征,-,肌强直，明确为一个独立的疾病。为纪念,Parkinson,，正式命名为,帕金森病,。,临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌僵直、和姿势障碍为特征，是中老年人的常见病。,整理课件,帕金森病,(Parkinson s disease,PD),又称震颤麻痹,(paralysis agitants),是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病,可分为 原发性,继发性,（老年性动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒）,帕金森综合征,帕金森病,整理课件,帕金森病：神经系统慢性进行性退变疾病,典型临床症状：,手足节律性抖动（静止震颤）,肌肉僵直,运动迟缓,姿势障碍,严重者：认知障碍，记忆障碍,晚 期：全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量,整理课件,PD,病因学说,兴奋性神经毒性学说,氧化自由基学说,线粒体功能障碍学说,多巴胺缺失学说,PD,是由于纹状体内多巴胺减少所致，而纹状体内,DA,的减少是由于黑质受损变性所致,多巴胺缺失学说,整理课件,关键病因：,黑质纹状体多巴胺能神经通路,病 变,PD,患者纹状体多巴胺量,DA,激动剂显著缓解,PD,症状,DA,受体阻断药诱发,PD,整理课件,黑质纹状体多巴胺能神经通路,整理课件,多巴胺（,DA,）,乙酰胆碱（,Ach,）,脊髓运动,神经元,抑制,兴奋,正常时,PD,患者,整理课件,抗帕金森病,基本药物,拟多巴胺类药,中枢性胆碱受体阻断药,多巴胺前体药,代谢酶抑制药,促多巴胺释放药,多巴胺受体激动药,左旋多巴,卡比多巴、司来吉兰,金刚烷胺,溴隐亭,苯海索 苯扎托品,治疗基础都在于恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态,整理课件,拟多巴胺类药,该类药物通过不同方式补充脑内,DA,或直接激动纹状体,DA,受体，增强,多巴胺能神经系统功能的作用,整理课件,多巴胺合成和代谢,Tyrosine,：,酪胺酸,Tyrosine hydroxylase,：,酪胺酸羟化酶,DOPA,：,多巴,Aromatic L-amino acid decarboxylase(AAD),：,芳香氨基酸脱羧酶,DOPAC,：,3,4-,二羟基苯乙酸,3,MT,：,3-,氧甲基酪胺,HVA,：,高香草酸,MAO,COMT,整理课件,多巴胺合成和代谢,酪氨酸,多巴,(L-dopa),多巴胺,多巴脱羧酶,酪氨酸羟化酶,多巴胺,羟化酶,，,二羟苯乙酸,高香草酸,整理课件,拟多巴胺类药,多巴胺前体药,外周脱羧酶抑制药,MAO,和,COMT,抑制药,多巴胺受体激动药,促多巴胺释放药,整理课件,左旋多巴,(Levodopa,L-dopa),药理作用,体内过程,临床用途,不良反应,药物相互作用,整理课件,药理作用,机制,:,在脑内转变成,DA,补充了纹状体中,DA,的不足,抑制胆碱能神经元的功能,抗震颤麻痹作用,DA,不易通过血脑屏障进入脑,服用,DA,不具有抗帕金森病作用,L-dopa,DA,多巴脱羧酶,整理课件,体内过程,口服，吸收部位：小肠主动转运（芳香氨基酸）,影响吸收的因素：,胃排空率,胃液,pH,值,食物的性质,胃排空延缓,pH,高蛋白饮食,吸收,整理课件,体内过程,整理课件,体内过程,在外周组织产生的,DA,不能通过血脑屏障,只在外周发生作用,引起不良反应,同时服用,外周脱羧酶抑制剂,可使进入脑内的左旋多巴增多,又减少不良反应,左旋多巴生成的多巴胺由,MAO,和,COMT,代谢,然后由肾排泄,整理课件,临床用途,用药后,2-3,周开始生效，,1-6,个月达最大疗效,；,对改善肌僵直及运动困难疗效好，对缓解肌肉震,颤效果差；,对轻型及年轻患者效果好，对年老及重型患者差。,治疗帕金森病,整理课件,治疗,其他原因引起的帕金森综合征,对氯丙嗪所致的震颤麻痹无效,明显改善症状，延缓病情的发展,疗效与用量、疗程有关,疗程越长，疗效越好,PD,患者服用,L-dopa,生命延长时间约20年，未服用者10年,临床用途,整理课件,不良反应,主要原因,：,外周,L-dopa,脱羧导致大量,DA,的堆积,精神障碍,胃肠道反应,心血管反应,不自主异常运动,整理课件,早期反应,:,不良反应,胃肠道反应,：厌食、恶心、呕吐（,DA,刺激延 髓催吐化学感受区）,心血管反应,：体位性低血压，眩晕或昏厥（原因：,DA,扩张外周血管）；心律失常（,DA,兴奋,受体）,整理课件,长期反应,：,不良反应,不自主异常运动,：,吐舌、咀嚼、做怪相和坐立不安等。,与用量和疗程密切相关：,半年，,50,2,年，,80,原因：,过多激活,DA,受体,左旋千金藤定碱,整理课件,开关现象,患者运动障碍及僵直症状突然恶化,活动正常,/,几近正常,强直不动，全身运动不能,（交替出现,疗程,2,年，发生率达,40,不良反应,改进给药方法,L-dopa/ADCC,抑制药缓释剂,DA,受体激动药,L-dopa/MAO,抑制药,应对措施：,整理课件,精神障碍,不良反应,发生率约,10-15,，幻听、幻视、失眠多梦,严重者出现精神错乱。,原因：,DA,作用于大脑边缘叶有关,非经典安定药：,氯氮平,治疗,整理课件,Vit B6,不良反应,吩噻嗪类,疗效,利血平疗效,外周多巴脱羧酶,抑制剂,疗效,非选择性,MAOI,苯乙肼,不良反应,药物相互作用,整理课件,抑制,L-dopa,外周脱羧，,进入,CNS,的含量,外周多巴脱羧酶抑制剂,卡比多巴,(carbidopa),苄丝肼,(benserazide),整理课件,心宁美,-,卡比多巴：,L-dopa,1,：,10,美多巴,-,苄丝肼,：,L-dopa,1,：,4,配方,卡比多巴,(carbidopa),苄丝肼,(benserazide),整理课件,司来吉兰,(selegiline,),选择性抑制,MAO-B,型,，,黑质纹状体的,DA,降解,消除长期使用,L-dopa,所致开关现象,抗氧化剂：,DATATOP,方案,与维生素,E,联合应用治疗,PD,整理课件,硝替卡朋,(nitecapone),可减少,L-dopa,的降解和减少,COMT,代谢途径产物,3-O-,甲基多巴对,L-dopa,转运入脑的竞争性抑制作用,可增加,L-dopa,的生物利用度和提高纹状体中,L-dopa,、,DA,浓度。,COMT,抑制剂,整理课件,金刚烷胺,(amatadine),DA,的释放，,(,),再摄取,直接激动,DA-R,较弱的抗胆碱作用,起效快，数天可达最大疗效,作用机理,整理课件,溴隐亭,(bromocriptine),治疗帕金森病：,不能耐受左旋多,巴的患者,溢乳闭经综合征,肢端肥大症,激动黑质,-,纹状体通路,DA,受体,激动结节,-,漏斗部,DA,受体,催乳素,生长激素,作用机制,临床应用,D2,整理课件,培高利特,(pergolide),长期应用左旋多巴疗效减退的,PD,患者,激动,DA,受体，,D2D1,作用机制,临床应用,整理课件,酪氨酸,多巴,多巴胺,多巴脱羧酶,酪氨酸羟化酶,多巴胺,羟化酶,，,二羟苯乙酸,高香草酸,拟多巴胺类药,多巴胺前体药,外周脱羧酶抑制药,单胺氧化酶抑制药,促多巴胺释放药,多巴胺受体激动药,COMT,抑制药,整理课件,中枢抗胆碱药,苯海索（安坦）,苯扎托品,Benzatropine,适应症：,轻症患者,不能耐受,或禁用,L-dopa,患者,L-dopa,治疗无效的患者,氯丙嗪所诱发的帕金森,综合征,特点：,改善震颤，流涎效果好，肌僵直和运动困难差,与,L-dopa,合用，症状改善率约50,整理课件,