单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,人工合成抗菌药,磺胺类药物sulfonamides,一、药物开展史,最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药，属广谱抑菌药。曾广泛应用于临床。近年来，由于抗生素和喹诺酮类药物的开展，细菌对磺胺的耐药性及药物的不良反响，临床应用明显减少。,独特优点：,1.对某些感染性疾病疗效好流脑、鼠疫,2.使用方便、性质稳定、价格低廉,3.磺胺增效剂出现，使磺胺类药物仍有市场,对多种G+和G-菌均有抑制作用(广谱抑菌药),敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌链霉素首选,次敏：G-杆菌：大肠、变形、痢疾、沙眼衣原体等,无效：病毒、支原体、立克次体、螺旋体,伤寒SMZ、绿脓SML、SD-Ag,【抗菌谱】,二、抗菌作用与机制：影响叶酸代谢,磺胺类,甲氧苄啶,（TMP),对氨苯甲酸 （PABA),蝶啶,谷氨酸,二氢叶酸还原酶,二氢叶酸,四氢叶酸,核酸合成,食物,一碳单位,+,二氢蝶酸合成酶,二氢蝶酸,+,抑菌药，磺胺药的结构和PABA相似，可与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。,通过抗菌机制，提示以下问题：,1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响,2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，需采用首剂加倍,3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA，对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用,4.但用易产生耐药，且为永久的，不可逆的,磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能,1.增强抗菌作用,2.扩大抗菌谱,3.延缓耐药性,三、耐药性,1.二氢蝶酸合酶改变，亲和力；,2.细菌灭活药物的能力增强；,3.细菌改变合成途径而直接利用外源性叶酸；,4.合成过量的PABA；,5.膜对药物的通透性降低；,各磺胺药间有交叉耐药性，异类无交叉耐药,解释根据作用原理,1、抗菌谱广？多数细菌有PABA途径,2、毒性低？人体靠外源叶酸，不能自己合成,3、首剂加倍？亲和力低5000-25000倍,4、耐药性交叉？同一机制,1酶提高识别力与磺胺亲和力,2细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等,四、临床应用,1.全身性感染,长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用,短效 磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染,中效 磺胺嘧啶(SD)流脑首选,磺胺甲恶唑(SMZ)泌尿道、消化道和呼吸道感染,2.肠道感染,柳氮磺吡啶：抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗慢性炎症性肠道疾病,3.外用药,磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)：烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染,磺胺醋酰(SA)：无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,选择性：SD 脑膜炎球菌,SMZ伤寒,SDM疟原虫麻风、结核,SML、SD-Ag绿脓,五、不良反响,1.泌尿系统损害,机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；,表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭,防治措施：服等量NaHCO3，以增加溶解度,多饮水，加速排泄,2.过敏反响,本类交叉过敏,药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，,3.血液系统反响,粒细胞，血小板，缺G-6-PD致溶血性贫血，再障。,4.有CNS反响,头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶,5.其他：,消化道反响;肝损,急性坏死,注意:早产儿,新生儿,孕乳妇不应使用,六、药物相互作用,磺胺药,磺酰脲类降糖药,香豆素类抗凝药,甲氨喋呤,血浆蛋白结合,+,竞争,巴比妥类药物,七、常用磺胺类药物,磺胺甲噁唑SMZ，新诺明,1.药动学特性与甲氧苄啶(TMP)相近，且发挥协同作用。,2.泌尿系统感染尤其大肠埃希菌所致的尿道炎、呼吸道感染,3.支原体感染、伤寒等,4.乙酰化产物在尿中溶解度低多饮水，等量NaHCO3,磺胺嘧啶sulfadiazine，SD,1.流行性脑脊髓膜炎首选(血浆蛋白结合率最低，BBB透过率最高),2.敏感菌所致疾病化脓性链球菌、葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等,3.沙眼衣原体,4.注意肾损害，多饮水，等量NaHCO3,磺胺异恶唑(SIZ),1.短效，乙酰化代谢。,2.用于敏感菌所致的尿路感染。,3.代谢产物尿中溶解度高，但仍需大量饮水。,柳氮磺吡啶 SASP,1.本身无抗菌活性，水解产物有抗菌活性磺胺吡啶和5-氨基水杨酸,2.与肠组织亲合力高，用于治疗溃疡性结肠炎，肠道术前准备。,3.可导致不育,1.抗菌谱广,2.抑制绿脓杆菌,4.适用于烧伤和大面积创伤后感染,3.抗菌活性不受PABA影响,5.SD-Ag有收敛作用，能促进创面的愈合，SML在血中迅速灭活只能局部应用,磺胺嘧啶银（SD-Ag）、磺胺米隆（SML）,磺胺醋酰SA,1.其钠盐几乎无刺激性，穿透力强。,2.用于治疗眼科疾病，如沙眼，结膜炎和角膜炎等,八、甲氧苄啶trimethoprim,TMP,1.抗菌谱和磺胺药相似,2.对多种G+和G-菌有效。,3.单用易引起细菌耐药性。,4.药动学特征和SMZ相近。,5.常与SMZ或SD合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。,6.可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。,7.TMP毒性较小。,肠炎、菌痢SMZ+TMP,伤寒SMZ+TMP,抗菌机制,1.抑制细菌二氢叶酸复原酶，使二氢叶酸不能复原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。,2.与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。,药物开展史,第一代 萘啶酸 G-尿路感染,第二代 吡哌酸 G-、铜绿 尿路感染 耐药,第三代 氟喹诺酮类,环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin),依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin),培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin),诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin),芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin),格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin),那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin),喹诺酮类药物(quinolones),二、药理共同特性广谱 G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等,1.抗菌谱广；,2.对G-杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用；,3.对G+菌如金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；,4.某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用,人工合成的含4-喹诺酮根本结构，对细菌DNA螺旋酶DNA gyrase具有选择性抑制作用的抗菌药物。,一、结构：,三、抗菌作用机制,1.抑制DNA盘旋酶，阻碍DNA复制而抗菌,氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶影响较小,2.抑制拓扑异构酶，干扰DNA复制。,3.DNA错误复制，产生新酶，抑制RNA、蛋白质，抗菌后效应,四、耐药机制：,1.细菌DNA盘旋酶的改变,gyrA基因突变药物与靶位亲合力下降与细菌高浓度耐药有关,2.细胞外膜膜孔蛋白基因失活，对药物通透性下降与低浓度耐药有关。,3.细菌体内药物泵出作用被激活。,五、临床应用,1.泌尿生殖道感染,环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；,环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。,2.肠道感染与伤寒,志贺菌引起的菌痢和中毒性菌痢,3.呼吸道感染,左氧氟沙星 首选治疗青霉素,莫 西 沙星 +万古霉素高度耐药的肺炎,加 替 沙星 链球菌感染,4.鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的铲除治疗。,六、不良反响,1.胃肠道反响,2.CNS毒性,不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。,药物进入中枢阻断-氨基丁酸GABA并与其受体结合。,3.皮肤反响及光敏性皮炎,4.对幼年动物可引起软骨组织损害。,故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。,5.其它,关节炎、肌肉痉挛等,七、药物相互作用,1.与含金属离子的药物络合，影响吸收,2.与内酰氨类协同，与万古霉素、利福平拮抗,3.依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢,4.非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反响,八、常用药物特点,1.诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸),用于泌尿系统感染较好，亦可用于肠道、呼吸道、皮肤及软组织感染,2.环丙沙星(ciprofloxacin),谱广、抗菌活性强、不易耐药,用于耐药G-杆菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道等感染,光敏反响，局部血管刺激，跟踺炎，跟踺断裂,3.氧氟沙星(ofloxacin),1生物利用度高、脑脊液中浓度高、尿中原形排出量高、作用时间长,2作用强，抗菌谱广，对G+、G-、铜绿、结核分枝杆菌均有效,3用于敏感菌所致的各种感染呼吸道、泌尿道、胆道、败血症等及作为二线药物治疗结核病与其他抗结核药无交叉耐药,4轻度CNS毒性反响、氨基转移酶升高。,5左氧氟沙星为其左旋光学异构体，抗菌活性更强,4.洛美沙星(lomefloxacin),5.培氟沙星(pefloxacin),6.氟罗沙星(fleroxacin),7.司氟沙星(sparfloxacin),在氟喹诺酮类药物中其抗结核分枝杆菌的活性最强,8.莫西沙星(moxifloxacin),谱广，对G-、G+、结核分枝杆菌用于耐药菌株感染，有光敏反响,一、硝基呋喃类：,抗菌谱广，不易耐药，临床常用的有呋喃妥因、呋喃唑酮,呋喃妥因(呋喃坦啶,1.对G+、G-作用强，绿脓杆菌无效,2.用于治疗泌尿道感染,3.不良反响：,短期：消化道反响,长期：周围神经炎、肺损伤,溶血性贫血.肾衰者禁用,第三节 硝基呋喃类和硝基咪唑类,呋喃唑酮furazolidone,1.又名痢特灵,2.口服不吸收，肠内浓度高.,3.主要用于肠炎和菌痢。也可用于尿路感染、伤寒、副伤寒和霍乱。也可用于溃疡病。,4.抗菌谱与不良反响和呋喃妥因相同。,二、硝基咪唑类,甲硝唑灭滴灵,1.抗厌氧菌,尤对脆弱类杆菌敏感 用于防治厌氧菌引起的感染,2.抗阿米巴,直接杀灭阿米巴大滋养体,治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴最好,3.抗滴虫,4.抗贾第鞭毛虫 目前最有效药物.,不良反响,1.胃肠反响,口腔金属气味,2.干扰乙醇代谢用药期间和停药一周内禁用,3.啮齿动物致癌、致突变孕早期禁用,4.头晕、肢体麻木应停药,