,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,认知临床,解读指南,理顺思路,肿瘤患者粒缺伴发热的抗感染治疗策略,面对复杂临床问题，应想到什么,背景,感染是血液系统恶性肿瘤化疗或,HCT,中最主要的死,亡原因之一，也是影响疗效的主要因素之一。,感染的诊治过程，常存在方方面面的临床与基础医,学问题，需要综合多学科的知识。,确诊难、病情进展快，临床过程复杂凶险，多种因素并,存，死亡率高，尤其是,HSCT,。,对象,免疫缺陷性宿主，重症感染,目标,有效的初始治疗，提高生存率,血液病抗感染治疗的目标,基本目标：清除病原菌，治愈感染,高层目标：,清除病原的速度，降低感染后的炎,症病理反应，防止多脏器功能竭。,治疗的安全性，,避免耐药，,生存率与生活质量，,最 佳药物治疗的性价比。,治疗干预时机的循证,能否果断作出可能诊断，或排除性诊断,对疾病危险度及临床预后的评估,对宿主的正确认识,对临床不良事件的预测能力,中性粒细胞绝对计数,(ANC)7,天且,ANC,0.1x10,9,/L,和,/,或,伴有明显的并发症，如低血压、肺炎、新出现的腹痛或神经病学改变,粒减持续时间,7,天,或,无并发症或并发症不明显,推荐治疗方式：入院给予经验性治疗,推荐治疗方式：经验性口服给药,Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,MASCC,风险指数评分,特征,分值,粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻,5,无低血压,(,收缩压,90mm Hg),5,无慢性阻塞性肺疾病,4,实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史,4,不伴有需静脉补液的脱水症状,3,粒缺伴发热，症状明显,3,无需入院治疗,3,年龄,60,岁,2,高风险患者：,MASCC,评分,21,分，应入院给予经验性治疗,低风险患者：,MASCC,评分,21,分，应口服给药和,/,或门诊经验性治疗,Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,早期评估的实验室检查及细菌培养,Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,实验室检查,全血细胞计数,白细胞分类计数,血小板计数,血浆肌酐浓度,尿素氮浓度,电解质浓度,肝转氨酶浓度,总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养,中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉,无中心静脉插管：来自不同穿刺部位,可疑感染部位血培养,患者体重,0.5x10,9,/L,Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺患者预防性抗细菌治疗,发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见,指南推荐对,ANC,0.1x10,9,/L,且持续时间,7,天的高风险患者,，给予预防性抗细菌治疗,预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮,注意事项：,不推荐氟喹诺酮与抗,G,+,菌药物联合预防给药,Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,1.Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,2.,Hughes WT et al.Clinical Infectious Diseases 2002;34:73051,02,年,IDSA,指南,10,年,IDSA,指南,静脉给药患者，初始治疗方案：,单药治疗或联合治疗,联合治疗的基础药物为万古霉素或氨基糖苷类,静脉给药患者，初始治疗方案：,单药治疗,不推荐,万古霉素作为常规经验性治疗药物,高风险长期粒缺患者预防性给药,Q1,最新指南为何仅推荐单药治疗作为初始给药方案？,Q2,最新指南为何不推荐万古霉素作为常规经验性治疗药物？,联合用药可能增加药物毒副作用，且需要同时考虑药物相互作用问题,研究显示，,碳青霉烯、,头孢吡肟、哌拉西林,-,三唑巴坦等单药治疗时，其疗效与联合治疗相当，但不良事件发生率及患者死亡率则显著低于联合治疗,研究显示，加用或不加用万古霉素，患者发热持续时间和死亡率无明显差异,万古霉素过度使用可能导致耐药肠球菌和耐药金葡菌流行病学改变,Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,亚胺培南单药治疗与联合治疗疗效相当,研究显示，亚胺培南单药治疗粒缺伴发热肿瘤患者的疗效与联合治疗相当,亚胺培南,(n=236),亚胺培南,+,万古霉素,(n=258),亚胺培南,+,阿米卡星,(n=162),*P0.05 VS,亚胺培南,有效率,*,*,Raad II et al.Cancer 1998;82:244958.,数据来自,1985-1994,年,7,项前瞻性、开放、随机研究的荟萃分析结果,02,年,IDSA,指南,10,年,IDSA,指南,亚胺培南,美罗培南,头孢吡肟,头孢他啶,亚胺培南,美罗培南,头孢吡肟,哌拉西林,-,三唑巴坦,头孢他啶,1.Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,2.,Hughes WT et al.Clinical Infectious Diseases 2002;34:73051,采用静脉单药治疗的粒缺伴发热肿瘤患者，指南推荐的抗菌药物对比,与,02,年指南相比，,10,年指南不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗的首选药物；而亚胺培南则始终被推荐为首选药物,10,年,IDSA,指南明确指出：由于,头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱,，因此不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物,1.Spanik S et al.J Infect Chemother.1999;5:180-184,2.Fritsche TR et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435440,头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低,头孢他啶对大多数革兰阳性菌的活性较弱,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,.2010;10(5):325-334.,美罗,培南,亚胺,培南,厄他,培南,阿米,卡星,哌拉西林,/,他唑巴坦,头孢哌酮,/,舒巴坦,头孢,吡肟,头孢,他啶,环丙,沙星,2009,年,16750,株肠杆菌科细菌敏感率,-,其中大肠杆菌,+,克雷伯菌占,85%,碳青霉烯的敏感性仍然最好,亚胺培南始终被,IDSA,指南推荐为经验性治疗粒缺伴发热患者的首选药物,Q3,WHY,？,亚胺培南对常见细菌抗菌活性始终较高,1.2005,年中国,CHINET,细菌耐药性监测结果,2.2006,年中国,CHINET,细菌耐药性监测结果,3.2007,年中国,CHINET,细菌耐药性监测结果,抗菌活性,(%),05,年,-10,年中国,CHINET,细菌耐药性监测结果显示，亚胺培南对常见细菌抗菌活性始终较高，约在,95%,以上,4.2008,年中国,CHINET,细菌耐药性监测结果,5.2009,年中国,CHINET,细菌耐药性监测结果,亚胺培南单药治疗粒缺伴发热患者的疗效显著,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的临床有效率达,71%,有效,71%,无效,29%,不明原因发热,已知病原体感染,不明原因感染,N=102,有效率,Raad II et al.Cancer 2003;98:103947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，,102,名,1996-2001,年入院治疗的肿瘤患者接受亚胺培南,500mg IV,每,6h,治疗,对于产,ESBL,细菌血流感染患者，亚胺培南起始治疗的患者,21,天死亡率更低,P=0.40,P=0.24,P=0.01,P MIC,),引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌,Dana Maglio,Joseph L.Kuti,and David P.Nicolau.,Clin Therapeut 2005;27:1032-1042.,对于杀菌效果反应的目标达成率,(70%T MIC),亚胺培南,0.5g q6h,99.1%,亚胺培南,1g q8h,98.0%,美罗培南,1g q8h,87.6%,哌拉西林,/,他巴唑坦,4.5g q8h,61.4%,药代动力学研究,(N=5000),显示，亚胺培南杀菌的,目标达成率高达,99%,亚胺培南杀菌的目标达成率高,亚胺培南具有良好的安全性,不良反应发生率,Raad II et al.Cancer 2003;98:103947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，患者均接受亚胺培南,500mg IV,每,6h,治疗,N=124,共,17,名患者,(14%),出现不良反应,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的不良反应发生率低,Novelli A,et al,.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.,C,max,=,最高血药浓度,；,AUC,8,=,静脉输注后,0-8,小时的药时曲线下面积,亚胺培南,1g,美罗培南,1g,C,max,(mg/L),90.150.9,46.514.6,AUC,8,(mgh/L),20885.9,92.521.4,20,例脓毒血症危重患者中，亚胺培南和美罗培南的药动学特性,亚胺培南在危重症患者中具有良好的药动学特性,药动学的差异也导致了药效学的不同,在脓毒血症危重患者中，亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南,20,例脓毒血症危重患者中,亚胺培南和美罗培南的血药浓度与细菌,MIC,对不动杆菌，亚胺培南,1g,血药浓度超过,MIC,的时间高于美罗培南,Novelli A,et al,.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.,对于碳青霉烯类，血药浓度维持在细菌,MIC,以上的时间（,TMIC,）是预测其临床疗效的一个重要药动学,/,药效学参数,研究显示，,针对不动杆菌：亚胺培南,(,泰能,)1g,血药浓度超过,MIC,的时间达,3,小时,，而同剂量美罗培南仅为,1.5,小时,Infectious Disease in Clinical Practice,1997,6(5):291-303,美平在脑脊液中的浓度,动力学变量,(mg/L),美 平,亚胺培南,非炎症 范围,0.080.26,0.262.0,均值,(0.18),(1.0),炎症 范围,0.906.47,0.55.5,均值,(3.28),(2.6),脑膜炎和有神经系统疾病的患者,适用,禁用,粒缺伴发热患者外部环境管理,手部卫生是预防院内感染传播的有效方法,(A),所有患者采取标准防护措施，有一定症状和体征的患者应进行特殊隔离,(A),接受,HSCT,的患者应单独一个房间,(B),。接受同基因,HSCT,的患者病房换气频率,12,次,/h,且能高效分子空气,(HEPA),过滤,(A),粒减患者病房不允许摆放植物和花,(A),Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,造血生长因子的治疗,骨髓,CSF,预防给药可用于具有发热风险且粒细胞减少,20%,的患者,已确诊为粒缺伴发热的患者一般不推荐使用,CSFs,Freifeld AG et al.,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,小结,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,初始治疗的调整,终止治疗,放化疗等因素导致肿瘤患者极易发生粒细胞缺乏；粒缺患者感染发病率较高,针对粒缺伴发热的肿瘤患者因早期选择适当药物开始经验性治疗,粒缺伴发热患