单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,坚韧骨骼，延续希望,-,亟需重视前列腺癌骨转移的治疗,何芊,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,2019.7,坚韧骨骼，延续希望-亟需重视前列腺癌骨转移的治疗何芊,1,病例报告,患者盛*，,65,岁，,2019,年,12,月,16,日因,反复腰背痛,4,月余,入我院骨科。,既往无殊。,查体：,颈胸椎可及轻压痛，余椎体未及压痛。,辅助检查：,肿瘤全套,PSA,140 ng/ml,，生化,AKP2307U/L,。,胸椎平扫,|,腰椎平扫：胸、腰椎多个椎体信号减低，胸腰椎退行性改变，,L3/4,、,L4/5,、,L5/S1,椎间盘膨出。,上腹部,/,盆腔增强：前列腺癌侵犯膀胱及右侧精囊腺可能大，两肺及胸腰椎、骨盆多发转移考虑。,病例报告 患者盛*，65岁，2019年12月16日因反复腰,2,病例报告,查,ECT,全身骨显像提示颅骨、颈胸腰骶多个椎体、双侧肋骨、双侧肩关节、双侧肩胛骨、双侧骶髂关节、骶骨、双侧髂耻坐骨、双侧股骨上端放射性分布增高浓聚。呈超级骨显像征象，考虑多发性转移性骨肿瘤。,诊断前列腺癌伴全身多发转移，于,2019,年,12,月,20,日转入泌尿外科。,治疗方案：比卡鲁胺片,50mg,口服 每日一次,+,戈舍瑞林缓释植入剂,3.6mg,皮下注射 每月一次内分泌治疗，同时服用氯膦酸二钠,1600mg,每日一次抑制骨质破坏及止痛等对症支持处理。,患者疼痛好转，于,2019,年,1,月,1,日出院。,病例报告查ECT全身骨显像提示颅骨、颈胸腰骶多个椎体、双侧肋,3,病例报告,出院后其每月一次定期复查,PSA,，逐渐下降至最低,2.02ng/ml,（,2019.3.22,），后又开始逐渐上升至,7.32ng/ml,（,2019.7.20,）。,此后改用福他胺片,250mg,口服 每日三次,+,曲普瑞林,3.75mg,肌注 每月一次二线内分泌治疗。,患者,PSA,仍逐渐上升，至,2019.11.18,复查达,49.06ng/ml,。,2019.11.22,患者突然出现双下肢麻木无力伴大小便障碍,，急诊再次住院。,入院查体：神经系统查体颅神经（,-,），脑膜刺激征（,-,），上肢肌力,V,级，双下肢,0,级，左侧,T6,右侧,T5,以下痛觉减退，双侧巴氏征（,+,）。,病例报告出院后其每月一次定期复查PSA，逐渐下降至最低2.0,4,病例报告,辅助检查：生化,AKP1225U/L,。,胸椎,CT,平扫：所见胸椎及多发肋骨骨质密度增高，其内可见斑片状高密度影，部分椎体轻度压缩性改变。上胸段局部椎管右侧可见条片状高密度影，椎管变窄。,多次请普外，消化内科，骨科，神经内科会诊，考虑预后不佳，无有效治疗方案。予以,TPN,肠外营养、甘露醇脱水等对症支持处理，效果不佳，患者于,2019,年,11,月,26,日自动出院。,病例报告辅助检查：生化AKP1225U/L。,5,前列腺癌骨转移的治疗课件,6,前列腺癌骨转移的治疗课件,7,8,主要内容,前列腺癌骨转移的特点,双膦酸盐的作用机理及分类,前列腺癌骨转移治疗中推荐双膦酸盐如何使用？,双膦酸盐使用的安全性,主要内容前列腺癌骨转移的特点,9,主要内容,前列腺癌骨转移的特点,双膦酸盐的作用机理及分类,前列腺癌骨转移治疗中推荐双膦酸盐如何使用？,双膦酸盐使用的安全性,主要内容前列腺癌骨转移的特点,10,主要是老年男性,新诊断患者中位年龄,72,岁，高峰年龄,75-79,岁,年龄小于,39,岁的个体，患病可能为,0.005%,40-49,岁增至,2.2%,，,60-79,增至,13.7%,流行病学特点,主要是老年男性流行病学特点,11,在英国，新诊断的前列腺癌患者中约有,20%,合并骨转移,国内尚无确切的统计资料，但前列腺癌患者初诊时骨转移却较常见，甚至高达,85%,在死于前列腺癌的患者中，有,85%100%,存在骨转移,CANCER Supplement October 15,2019/Volume 80/Number 8,流行病学特点,在英国，新诊断的前列腺癌患者中约有20%合并骨转移CANCE,12,常见肿瘤合并的骨破坏,乳腺癌和骨髓瘤,骨破坏,-,破骨细胞,前列腺癌,成骨,-,成骨细胞,溶骨性,成骨性,常见肿瘤合并的骨破坏 乳腺癌和骨髓瘤 前列腺癌溶骨性成骨性,13,前列腺癌骨转移机制,第一步：癌细胞转移到骨后首先激活破骨细胞，导致骨质溶解。,第二步：被溶解骨质中的细胞因子导致成骨细胞活性增加，最终形成,PCa,骨转移病灶,转移结果：骨质结构紊乱，骨骼生物力学特性改变，导致骨强度下降，发生,SREs,的危险性升高,Brown JE,Cook RJ,Major P,et al.Bone turnover markers as predictors of skeletal complications in prostate cancer,lung cancer,and other solid tumors.J Natl Cancer Inst,2019,97:59-69.,前列腺癌骨转移机制第一步,14,前列腺癌骨转移的部位及骨质改变,好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨近端,等部位，以中轴骨转移为主，且往往,为表现为多灶性转移,95%,的转移病灶是成骨性病变，其次,为混合性，约占,5%,，而单纯溶骨性,转移少见,前列腺癌骨转移的部位及骨质改变 好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨,15,骨转移病变的后果：骨相关事件,定义：由肿瘤骨转移所引发的一系列事件的总称，称为骨相关事件，英文简称,SRE,SRE,是目前美国,FDA,评价骨转移治疗的,金标准,SRE,的,5,个可评价事件,：,骨折、骨放疗、脊髓压迫、骨手术、高钙血症,不包含骨痛，是因为骨痛仅仅是骨转移的一个主要症状，但不能全面涵盖骨转移对患者生活质量和生存的影响,骨转移病变的后果：骨相关事件定义：由肿瘤骨转移所引发的一系列,16,骨放疗：因顽固性骨痛需骨放疗,病理性骨折：长期不能愈合，需要手术修复,;,缩短生存时间，髋部骨折后,16%,死于,30,天内；,60%,有永久性活动受限，合并病理性骨折的患者生存期较短。,高钙血症：占,2%,。中度至重度高钙血症（血清钙,3.0 mmol/L,）的患者可出现致死性心律失常，肾衰竭和昏迷,脊髓压迫：顽固性疼痛，神经症状，不可逆转的瘫痪等,通常在确诊前列腺癌骨转移后的中位,10,个月,左右出现首次,SREs,骨转移导致骨相关事件,(SREs),骨转移病变的后果：骨相关事件,骨放疗：因顽固性骨痛需骨放疗骨转移导致骨相关事件(SREs),17,诊断骨转移后,1,年内,SRE,的发生率,The Cost of Treating Skeletal-Related Events in Patients With Prostate Cancer.,Am J Manag Care.2019;14(5):317-322,诊断骨转移后1年内SRE的发生率The Cost of Tr,18,近,78%,的前列腺癌患者至少会有一种,SRE,的发生两种以上,SRE,的患者，第一种与第二种事件的平均间隔时间为,2.9,个月,近78%的前列腺癌患者至少会有一种SRE的发生两种以上SR,19,DePuy V,Anstrom KJ,Castel LD,et al.,Effects of skeletal morbidities on longitudinal patient-reported,outcomes and survival in patients with metastatic prostate cancer.Support Care Cancer,2019,15:869-876.,SRES,对前列腺癌患者生存率的影响,DePuy V,Anstrom KJ,Castel LD,20,骨转移,骨折,高钙血症,骨手术,骨放疗,骨相关事件,脊髓压迫,自主性缺失,后果,严重的并发症,骨痛,生存时间减少,医疗保健,和资源花费增加,骨转移可导致非常严重的临床后果,Adapted with permission from Kinnane N.,Eur J Oncol Nurs,.2019;11(suppl):S28-S31.,最终后果,骨转移 骨折高钙血症骨手术 骨放疗骨相关事件脊髓压迫自主性缺,21,小结,前列腺癌骨转移病变多发生于老年男性，为晚期前列腺癌常见的并发症之一。,前列腺癌骨转移多为成骨性病变，以中轴骨转移为主，且往往表现为多灶性转移。,前列腺癌骨转移导致的骨相关事件严重影响患者生活质量，降低生存率，值得关注和重视。,小结前列腺癌骨转移病变多发生于老年男性，为晚期前列腺癌常见的,22,主要内容,前列腺癌骨转移的特点,双膦酸盐的作用机理及分类,前列腺癌骨转移治疗中推荐双膦酸盐如何使用？,双膦酸盐使用的安全性,主要内容前列腺癌骨转移的特点,23,抑制破骨细胞形成、移动、聚集,抑制破骨活性，促进凋亡,减少细胞因子生成,阻断信号传递造成的恶性循环,肿瘤细胞,破骨细胞,成骨细胞,抑制肿瘤细胞浸润、粘附于骨基质,诱导肿瘤细胞凋亡,双膦酸盐作用机理,抑制破骨细胞形成、移动、聚集减少细胞因子生成肿瘤细胞破骨细胞,24,正确的双膦酸盐分类,双膦酸盐分类,不含氮类,含氮类,口服,&,静脉,静脉,氯膦酸盐（固令）,帕米膦酸盐,伊班膦酸盐,唑来膦酸盐,1600mg oral,1500 mg iv 4 h,60/90 mg iv 2h,6mg,iv 2h,4 mg iv 15min,正确的双膦酸盐分类双膦酸盐分类不含氮类含氮类口服&静脉静脉氯,25,双膦酸盐分子结构,R,2,决定生物活性，抗重吸收和与骨矿化基质结合,两个磷酸根像“钩子”与羟磷灰石结合 发挥生化作用，抑制骨重吸收,R,1,=-OH R,2,=-(CH,2,),2,NH,2,Pamidronate,R,1,=-OH R,2,=-(CH,2,),3,NH,2,Alendronate,N,R,1,=-OH R,2,=-CH,2,Risedronate,R,1,=OH,，骨矿化基质结合力增加,R,1,=-OH R,2,=-CH,2,Zoledronate,N,N,R,1,=-Cl R,2,=-Cl,Clodranate,双膦酸盐分子结构R2 决定生物活性，抗重吸收和与骨矿化基质结,26,用药指南中对于分类的描述,药理分类,药品,适应证,Tmax/h,T1/2(h),剂型,/,剂量,癌症骨转移,癌致高钙血症,口服,注射,不含氮类双膦酸盐,氯膦酸,*,*,0.5,2,胶囊,400mg,300mg/5ml,含氮类双膦酸盐,阿仑膦酸,1,1.9(bone 10y),片剂,10mg,-,伊班膦酸,*,0.5-2,10-60,-,6mg/6ml,帕米膦酸,*,*,1,-,30mg,唑来膦酸,*,注射结束时,T1/2,0.23,T1/21.75,-,4mg,MIMS,疾病用药指南,2019,用药指南中对于分类的描述药理分类药品适应证Tmax/hT1/,27,小结,双膦酸盐通过抑制肿瘤细胞，破骨细胞及细胞因子的传递三方面发挥其治疗作用。,P-C-P,结构是双膦酸盐发挥作用的基础，,R2,决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性，分为含氮类和不含氮类双磷酸盐，发挥不同的生物学效应。,小结双膦酸盐通过抑制肿瘤细胞，破骨细胞及细胞因子的传递三方面,28,主要内容,前列腺癌骨转移的特点,双膦酸盐的作用机理及分类,前列腺癌骨转移治疗中推荐双膦酸盐如何使用？,双膦酸盐使用的安全性,主要内容前列腺癌骨转移的特点,29,双膦酸盐药物的治疗地位,骨转移治疗目标,缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量,预防或延缓骨相关事件的发生,延长生存,前列腺癌骨转移治疗方法,内分泌治疗,双膦酸盐药物治疗,对症支持治疗,止痛药物治疗,放射治疗,外科治疗,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识,2019,年版,双膦酸盐,+,内分泌治疗是前列腺癌骨转移的标准治疗,!,双膦酸盐药物的治疗地位骨转移治疗