单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,1,入职培训学习汇报,ICH Q1,Stability,目录,2,序号,稳定性,1,Q1A,原料药和制剂的稳定性试验（总指导原则）,2,Q1B,原料药和制剂的光稳定性试验,3,Q1C,新剂型的稳定性试验,4,Q1D,稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法（简化设计）,5,Q1E,稳定性数据评价,6,Q1F,气候带,III,和,IV,地区注册申请的稳定性研究,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.1 概述,1.1.1 适用范围,本指导原那么主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。,世界上任何地区都可归类于四个气侯带的其中之一。本原那么是根据EC、日本和美国的气侯条件来选择试验条件的，仅阐述气侯带和针对气候带III和IV将在Q1F中进行阐述。,1.1.2 目的,提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的复检期或制剂的有效期以及推荐相应的贮存条件。,3,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.2,强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验,1.2.1,原料药的稳定性试验设计,详,见下表,4,项目,原料药,内容,强,制,降解,试,验,长期试验,中间试验,加速试验,目的,帮助,确,定可能的降解产物，帮助了解降解途径和分子内,在稳,定性,并验证所用分析方法是否能反映产品稳定性，为选择合适的包装材料提供参考。,考,察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期提供数据支持。,评,价短期偏离标签上所建,议贮,藏条件的影响。,样品与批次,中试规,模，,1,批,中试规,模，,至少,3,批（合成路线和生产工艺应与最终生产批相同）,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.2,强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验,1.2.1,原料药的稳定性试验设计,5,项目,原料药,内容,强,制,降解,试,验,长期试验,中间试验,加速试验,包装容器,无,与拟贮藏和销售相同或相似的包装,试验,条,件,高温,（高于加速,10,),、,高湿,(RH75%,或更大）、,氧化,、,光照,、,强酸,、,强碱,一般情况：,25,2,/60%RH,5%RH,或,30,2,/65%RH,5%RH,（后者无需中间条件试验,),冷藏原料,药,：,5,3,冷,冻,贮藏,原,料,药,：,-20,5,30,2,/65%RH,5%RH,一般情况：,40,2,/75%RH,5%RH,冷藏原料药：,25,2,/60%RH,5%RH,冷,冻,贮藏,原,料药（,1,批即可,）：,5,3,或,25,2,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验,1.2.1 原料药的稳定性试验设计,*假设预计加速结果可能会接近拟定限度，那么应在最后一个时间点增加样本数,或增加第4个时间点,6,项目,原料药,内容,强,制,降解,试,验,长期试验,中间试验,加速试验,试验频率,/,拟复检期,12,个月以,上（,0,3,6,9,12,18,24,36,),推荐,12,个月（,0,、,6,、,9,、,12,）,6,个月（,0,、,3,、,6,）,*,（冷,冻,贮藏,原,料药试验时间可适当调整）,申报最短时间,/,12,个,月,初次申报至少,6,个,月,6,个月,考察项目,检测,在,贮藏期间易变化的、可能影响其质量、安全性和,/,或有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性,。,强制降解试验重点考察降解杂质。,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验,1.2.2 制剂的稳定性试验设计,制剂正式稳定性研究：,应根据对原料药性质和特点、原料药的稳定性试验和临床处方研究结果设计。,应说明在贮藏时可能产生的变化和在正式稳定性试验中试验工程的选择依据。,必要时，需进行制剂重组或稀释后的稳定性试验，为标签和实际应用提供信息。,7,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.2,强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验,1.2.2,制剂的稳定性试验设计,详,见下表,8,项目,制剂,内容,强,制,降解,试,验,长期试验,中间试验,加速试验,目的,优化包装设计,考察制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及货架期提供数据支持。,评价短期偏离标签上所建议的贮藏条件的影响。,样品与批次,中试规模样品,1,批,一般至少为中试规模,3,批；,如,有合理解释，其,中,2,批,必须至,少,为,中,试规,模，,另一批,可,为,较,小规,模。,包装容器,先暴露，再内包装，再外包装,上市包装容器,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验,1.2.2 制剂的稳定性试验设计,*假设加速条件下，仅水分一项发生显著性变化，不必进行中间试验，,但应有数据证明制剂在贮藏条件25，40%RH下拟定货架期内无明显失水。,9,项目,制剂,内容,强,制试,验,长期试验,中间试验,加速试验,试验,条件,一般情况,（无包装）,光稳定试验和对特定制剂的特殊试,验,25,2,/60%RH,5%RH,或,30,2,/65%RH,5%RH,（后者无需中间条件试验,),30,2,/65%RH,5%RH,40,2,/75%RH,5%RH,非渗透性包装容器（湿度无要求）,25,2,或,30,2,30,2,40,2,半渗透性包装容器,25,2,/40%RH,5%RH,或,30,2,/35%RH,5%RH,30,2,/65%RH,5%RH,40,2,/,不超过（,NMT25%RH,）,*,拟冷藏制剂,5,3,/,25,2,/60%RH,5%RH,拟冷冻贮,藏,-20,5,/,5,3,或,25,2,（一批）,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验,1.2.2 制剂的稳定性试验设计,*假设预计加速结果可能会接近拟定限度，那么应在最后一个时间点增加样本数或增加第4个时间点,10,项目,制剂,内容,强,制,降解,试,验,长期试验,中间试,验,加速试验,试验频率,/,货架期,12,个月以上（,0,3,6,9,12,18,24,36,）,12,个月（,0,、,6,、,9,、,12,）,6,个月（,0,、,3,、,6,）,*,申报最短时间,/,12,个,月,6,个月,6,个月,检测项目,检测贮藏期间易变化的、可能影响质量、安全性和,/,或有效性的项目。检验应包括物理、化学、生物、微生物学特性、,保护剂含量（如：抗氧剂、抑菌剂）和功能性测试,(,如定量给药系统,),。,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验,1.2.3 稳定性承诺,当注册申报的3批生产批次原料药/制剂的长期稳定性数据涵盖了拟定复检期/有效期，那么认为无需进行稳定性承诺。,11,1 Q1A,：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验,1.2.3 稳定性承诺,如有以下情况之一时应进行稳定性承诺：,12,情况,原料药,制剂,1.,包含了至少,3,个生产批次样品的稳定性试验数据，但,尚未至复验期或有效期,应承诺继续进行研究直到拟定复验期,应承诺继续进行研究直到拟定有效期,2.,生产批次,样品的稳定性试验数据,少于,3,批,应承诺继续进行研究直到建议的复验期，同时补充生产规模批次至少至,3,批，并进行直到建议复验期的长期试验。,应承诺继续进行研究直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至,3,批，进行直到建议有效期的长期试验,并进行,6,个月的加速试验,。,3.,未包含生产批次,样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据）,应承诺采用生产规模生产的前,3,批样品进行长期稳定性试验，直到建议的复验期。,应承诺采用生产规模生产的前,3,批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期,并进行,6,个月的加速试验,。,2 Q1B,：原料药和制剂的光稳定性试验,2.1,光稳定性试验,*有些制剂已证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行直接暴露试验。,*有些制剂如输液、皮肤乳膏等，还应进行附加试验以证明其使用过程的光稳定性,13,项目,原料药,制剂,光稳定性试验,强制降解试验,确认试验,光稳定性试验,目的,评价原料药的总体光敏感性，并建立测试方法及阐明降解路径。,建立测试方法及阐明降解路径。,为储存、包装、标签等提供信息。,为储存、包装、标签等提供信息。,方法,依据药物本身的光敏感性及所用光源的强度选择不同的暴露条件。,总照度不低于,1.2,10,6,Lux,hr,、近紫外能量不低于,200w,hr/m,2,；若有暗度控制，应与受试样品并排放置。,试验样品,包括原料药和,/,或原料药的溶液,/,混悬液；,样品置于化学惰性、透明容器中。,先完全暴露，再内包装，再外包装，做到包装能充分抵御光照为止,*,2 Q1B,：原料药和制剂的光稳定性试验,2.1,光稳定性试验,14,项目,原料药,制剂,光稳定性试验,强制降解试验,确认试验,光稳定性试验,批次选择,结果明确（对光稳定或对光不稳定）：中试规模，一批,结果不明确：增加另外两批,结果明确（对光稳定或对光不稳定）：中试规模，一批,结果不明确：增加另外两批,结果判断,若在强制降解条件的降解产物在确认条件中并没有产生，则无需对这些降解产物进行进一步的检测。,根据变化的程度，可能需要采用特殊的标签或包装以减少制剂对光的暴露。,注意事项,样品的放置：应采取各种预防措,施,尽量减少,供,试样品光照,时其,他因,素,的,影响。,样品的分析：光暴露试验一结束，立即检测样品。,3 Q1C,：新剂型的稳定性试验,新剂型的稳定性试验方案原那么上应遵循稳定性试验的总指导原那么。但在经证明合理的情况下，可接受简化的稳定性试验数据如申报时可先递交6个月长期试验数据。,15,4 Q1D,：括号设计法和矩阵设计法,4.1 总那么,简化的设计方案那么是在所有的时间点并非对每个因子组合的样品都进行试验。当涉及到多种因子时，简化的设计方案可替代完整设计方案。,任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或有效期的能力。,在考虑一种简化设计方案以前，需要评估和验证相关的假设。还需要考虑由于数据收集量的减少产生的潜在风险。,16,4 Q1D,：括号设计法和矩阵设计法,4.2 括号设计法括号法和矩阵设计法矩阵法,17,项目,括号法（,Bracketing,）,矩阵法（,Matrixing,）,定义,仅针对某些设计因子极端点的样品进行考察。,在指定的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定。在随后的取样时间点，则测定所有因子组合的总体样品中的另一组样品。,前提,在中间条件下样品的稳定性可用这些极端条件下样品的稳定性来,代表,。,在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性具有,代表性,。,潜在风险,应用前，应评估它对判断重检期或有效期的影响。如果极端状态样品的稳定性不同，就不能认为中间样品比最不稳定的极端样品更稳定。,数据收集量减少，估测有效期准确性稍差。,若简化过度，试验数据将缺乏代表性。,5 Q1E,：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定,5.1.1 定义,原料药的显著变化：指不符合质量标准。,制剂的显著变化：,含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；,降解产物超过标准限度要求；,外观、物理常数、功能试验如颜色、相别离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量不符合标准要求。但是，一些物理性能如：栓剂的变软、霜剂的熔化的变化可能会在加速试验条件下出现；,另外，对于某些剂型：,pH值不符合规定；,12个剂量单位的溶出度不符合标准的规定。,18,5 Q1E,：稳定性数据评价,5.1,复检期,/,有效期的拟定,5.1.2,决策树,-,室温贮藏,*,Y=,拟定