单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,受体阻滞剂在高血压治疗中的应用前景,上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科,上海市高血压研究所,郭冀珍,受体阻滞剂在高血压治疗中的应用前景上海第二医科大学附属瑞,1,高血压治疗中的两个值得研究的亮点,高血压治疗中的两个值得研究的亮点,2,亮点1:,与降压治疗有关的新发DM,遏止逐年上升新发糖尿病的患病率,1.高血压非糖尿病人群约50%有胰岛素抵抗，BMI30,ATPIII,：(1)腹型肥胖（男性腹围102cm；女性腹,围89cm）,(2)IGT（空腹血糖6.1mmol/l）,(3)BP 130/85mmHg,(4)TG 1.70mmol/l（或男性,HDLC1.04mmol/l；女性1.30mmol/l）,其中3条符合为“X”代谢综合征,糖尿病的后备军：10-20%糖尿病（JNC 2003）,JNC2003,亮点1:与降压治疗有关的新发DM 遏止逐年上升新发糖尿病的,3,与降压治疗有关的新发糖尿病：,(1)LIFE研究:LOSARTAN INTERVENTION FOR,ENDPOINT REDUCTION IN HYPERTENSION,STUDY(n=7466),Losartan组比Atenolol组新发糖尿病危,险性下降38%(P=0.04),受体阻滞剂在高血压治疗中的应用前景课件,4,（2）轻中度高血压非DM伴脑梗塞病人,药物,例数（n）,服药时间,（月）,发病例数,新发DM比率,西拉普利,36,16月,3/36,8.3%,美托洛尔,17,16月,5/17,29.4%,总病例（,n,53,）,郭冀珍等：中国临床药理杂志,2002.18(2):94-97,（2）轻中度高血压非DM伴脑梗塞病人药物例数（n）服药时间发,5,(3)氨氯地平组和赖诺普利组的新发糖尿,病率比氯噻嗪组更低（,ALLHAT,）,病人数%,氯噻酮,氨氯地平,赖诺普利,P值,基数,6766,(100%),3954,(100%),4096,(100%),氨氯地平vs氯噻酮,赖诺普利vs氯噻酮,2年后,3074,(45.4%),1787,(45.2%),1737,(42.4%),4年后,2666,(40.3%),1567,(39.6%),1464,(35.7%),126mg/dl数(%),2年后,295(9.6%),132(7.4%),101(5.8%),0.006,0.01,4年后,302,(11.6%),164(9.8%),119(8.1%),0.04,0.001,(3)氨氯地平组和赖诺普利组的新发糖尿 病人数%氯噻酮氨氯地,6,(4)ALPINE(,A,ntihypertensive treatment and,L,ipid,P,rofile in a,N,orth of Sweden,E,fficacy evaluation),北瑞典降压药对血脂作用评价试验,对象：,n=392,，平均年龄,55,岁，新诊断高血压病人，治疗,12,个月,药物,降压幅度（SBP/DBP),mmHg,新发DM,“X”征例数（n）,HCT(阻滞剂),23/13,4.1%,18,ARB(CCB),21/13,0.5%,5,比,TG,HDLC,J Hypertension.2003,2(8:563-74),(4)ALPINE(Antihypertensive tr,7,亮点（2）高血压病患者交感激活状态如何选择用药，抑制交感的同时减少对糖脂代谢的不良影响，避免药物引起新发糖尿病,亮点（2）高血压病患者交感激活状态如何选择用药，抑制交感的,8,受体阻滞剂一种既能抑制交感有无代谢不良反应的新型降压药,受体阻滞剂一种既能抑制交感有无代谢不良反应的新型降压药,9,一、交感激活的临床表现,:,壮年的心动过速、应激状态工作时高血压；老年人心肌顺应性差、舒张功能减退，当外界环境改变，如情绪激动时，甚至心衰、肾衰促使交感激活心率加快，应当选择减慢心率降低心肌耗氧量的药物。,一、交感激活的临床表现:,10,心衰的病理生理改变：交感神经及RASRH，,室性心律不齐（室速），减慢心率，治疗心律紊乱,必须抑制交感，挽救生命。,HR,LVH,心肌缺血,MI,舒张功能,收缩功能,心,衰,二、,交感激活的,病理生理改变：,1.心,心衰的病理生理改变：交感神经及RASRH，HR,LV,11,2.肾,肾交感神经,肾血管,2,AR,肾小管上皮,1,AR,肾小球旁器细胞,AR,入球小动脉,出球小动脉,肾血管收缩,肾血流量,CFR,肾素分泌,RAAS,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性,小管水钠重吸收,近端小管,Na,+,-K,+,交换,阻滞剂,/,阻滞剂,高血压,2.肾肾交感神经肾血管2 AR肾小管上皮1 AR肾小球旁,12,3.对代谢的病理生理改变,交感激活是高血压的始动因素,血儿茶酚胺,肝糖原分解,胰岛,细胞分泌胰岛素 血糖,骨骼肌周围组织对葡萄糖利用,及,受体在组织中的分布：,1受体：,血管,、,肾,（小管上皮）,受体,2受体：,肾,血管、,肝胰,、,血管,1受体：,心,、,脂肪,受体,2受体：,肝,、,骨骼肌,、支气管、,心,、,肾,（球旁细胞）,3.对代谢的病理生理改变及受体在组织中的分布：,13,交感激活,b,2,受体,b,1,受体,a,1,受体,靶器官损伤及代谢紊乱,美多心安,比索洛尔,卡维地洛,a,：,b,1,2,=1,：,8,三、高血压患者交感激活状态选择用药,心得安,氨酰心安,a,1,：,b,1,2,=1,：,8,拉贝洛尔,a,1,：,b,1,2,=1,：,3(v),1:7(p),贝凡洛尔,a,1,：,b,1=1,：,14,（一）概述,交感激活b2b1a1靶器官损伤及代谢紊乱美多心安 卡维地洛,14,第一代,受体阻滞剂：非选择性,1,2，如心得安（普奈洛尔）,第二代,受体阻滞剂：选择性,1，如美托洛尔、比索洛尔,第三代,受体阻滞剂：,+,受体阻滞剂，如拉贝洛尔、卡维地洛、阿尔马尔、贝凡洛尔,第一代受体阻滞剂：非选择性 1 2，如心得安（普奈洛,15,1、心衰的治疗,药名,降低心衰死亡率,ACEI,20%,受体阻滞剂（美多心安）,34%,受体阻滞剂（卡维地洛）,65%,1、心衰的治疗药名降低心衰死亡率ACEI20%受体阻滞剂（,16,单纯的阻滞剂,肾内血管收缩,肾血流量和,肾小球滤过率下降,全肾血管阻抗增加,2、对合并肾功能不全的原发性高血压疗效,阻滞剂,扩张肾血管,肾血流量增加,肌酐上升缓慢,从肝脏排泄,透析患者无蓄积,高血压合并,肾功不全病理生理,肾血流量下降,肾小球滤过量减少,肾血管阻力增加,单纯的阻滞剂2、对合并肾功能不全的原发性高血压疗效 阻,17,抗肾上腺素能治疗对高血压肾脏的作用,肾交感神经,肾血管,2,AR,肾小管上皮,1,AR,肾小球旁器细胞,AR,入球小动脉,出球小动脉,肾血管收缩,肾血流量,CFR,肾素分泌,RAAS,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性,小管水钠重吸收,近端小管,Na,+,-K,+,交换,阻滞剂,/,阻滞剂,高血压,抗肾上腺素能治疗对高血压肾脏的作用肾交感神经肾血管2 AR,18,3、对代谢的作用,第一、第二代,受体阻滞剂,缺点,代谢的不良反应：,影响胰岛素分泌、糖原分解、血糖升高等；并引起甘油三脂升高，HDLC下降等脂质代谢紊乱。（,受体阻滞剂能激活脂蛋白酶活性，对消受体阻滞剂阻断脂蛋白酶活性的不良作用）,肝胰1受体激动可引起血糖升高，骨骼肌2受体引起周围组织对葡萄糖利用降低，导致血糖升高,因此，及受体同时阻滞互相抵消不良反应，对代谢呈中性作用,3、对代谢的作用第一、第二代受体阻滞剂缺点,19,(,二,),常用的各种受体阻滞剂介绍,柳胺苄心定,卡维地洛,贝凡洛尔,阿尔马尔,机理,1,：,1 2,1：3(i.v),1,：,1 2,1：7(p.o),1,：,1 2,1：8,1,：,1,1：14,1,：,1 2,1：8,作用起效时间,5-10min(i.v),0.5-2h(p.o),1-2h,2h,0.5-2h,维持时间,3-6h(i.v),8-12h(p.o),12-24h,12-24h,12-24h,溶解性,脂溶性,脂溶性,水溶性,水溶、脂溶各半,适应症及注意点,降压，围手术期急症，老年人、妊高（心衰可用）,降压、心衰,降压、抗心律失常,（孕妇、哺乳期不用）,降压、抗心绞痛、抗心律失常、呼吸睡眠暂停、抗震颤（孕妇慎用）,常用剂量,2080mg iv,2mg/min iv 维持,25-50mg qd p.o,10-20mg bid p.o,50-100mg,qd-bid p.o,5-10mg,qd-bid p.o,(二)常用的各种受体阻滞剂介绍柳胺苄心定卡维地洛贝凡洛尔,20,血压（SBP/DBP）,服药前（mmHg）,血压（SBP/DBP）,4周（mmHg）,心率（次/分）,服药前,心率（次/分）,4周,美托洛尔,100-150mg/d,(n=58),15215/1016,14517/9311,7612,669,拉贝洛尔,50mgbid,(n=100),16115/1021,14315/908,808,737,卡维地洛,20mgbid,(n=100),15714/1015,1414/87.87,787,729,阿尔马尔,5mgbid(n=35),15113/1006,1398/717,8311,717,贝凡洛尔,100-200mg/d,(n=62),15014/1015,13913/9311,777,698,各种受体阻滞剂的降压疗效,郑平渝等，中国新药杂志2000年第9卷第8期，55658,郭冀珍等，中国新药杂志2000年第19卷第8期，181184,李一石等，中国循环杂志2003年第18卷第2期，123125,阿尔马尔降舒张压效果较好，减慢心率作用接近与阻滞剂美托洛尔,血压（SBP/DBP）血压（SBP/DBP）心率（次/分）心,21,阿尔马尔24小时ABPM曲线,明显降低工作时高血压,平稳降低二十四小时舒张压,阿尔马尔24小时ABPM曲线 明显降低工作时高血,22,(,三,),高血压病人及,/,或阻滞剂对糖脂代谢作用比较,1.,心选性阻滞剂是否比非选择性对代谢影响小？,一项随机双盲定义研究（,n,42,，原发性高血压病人）,方法：正糖高胰岛素钳夹及,IVGFT,，,测定胰岛素介导的,GS,生成（,M,），胰岛素敏感指数（,M/I,）,剂量,M,M/I,HbA1c,2激动剂,（dilevalol）,400mg/day,19%,*,10%,阻滞剂,(metopronalol),200nmg/day,10%,22%,*,5.4%,*,*,与服药前比,p,0.05,结论：阻断,2,受体可能对糖脂代谢有不利作用，,1,阻滞剂可能优于,1,2,阻滞剂,Metabolism 1994,43(4):455-61,(三)高血压病人及/或阻滞剂对糖脂代谢作用比较1.心选性,23,2,、,+,阻滞剂能对抗阻滞剂引起的,高血压,DM,病人血糖受损？,时间,月,n,BP,mmHg,HbA1c(%),Mean SE,时间,月,n,BP,mmHg,HbA1c(%),Mean SE,服“p”后,0,15,208/,105,8.1,0.38,1,13,198/,92,8.3,0.38,Prazosin,3,15,/,7.5,0.31,4,15,192/,90,7.7,0.27,Atenolol,3,10,/,9.3*,0.56,4,11,187/,84,9.7*,0.60,Prazosin+,Atenolol,3,14,/,8.3,0.32,4,14,179/,78,8.6,0.58,测定,1,测定,2,结论：阻滞剂可能对消阻滞剂代谢的不良反应,Horm Metab Res Suppl.1990:22-42-6,2、+阻滞剂能对抗阻滞剂引起的高血压DM病人血糖受损？,24,阻断剂与阻滞剂对糖脂代谢作用比较研究一项,比较,Carvedilol,与,Metoprolol,方法：正糖高胰岛