,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,阿尔茨海默病的细胞凋亡机制,陈晨 陈建州 丁超,主讲人：陈晨 081231004,阿尔茨海默病的细胞凋亡机制陈晨 陈建州 丁超主讲人：,1,Contents,阿尔茨海默病,1,细胞凋亡,2,凋亡机制,3,治疗前景,4,Contents阿尔茨海默病1细胞凋亡2凋亡机制3治疗前景4,2,阿尔茨海默病,Alzheimer disease,AD,俗称,老年痴呆症,；,是老年人群中导致进行性认知功能减退障碍的最常见原因,，,神经元的丢失,是它的主要病理改变之一；,目前已知,阿尔茨海默病是,神经细胞凋亡,的,加速,而产生的,。,阿尔茨海默病Alzheimer disease,AD,3,AD的主要病理改变,：,大量老年斑的沉积,神经纤维纠缠,神经元的变性丢失,AD的主要病理改变：大量老年斑的沉积 神经纤维纠缠神经元的,4,AD的发病机制,目前不明,但已提出包括自由基与凋亡学说在内的多种假说,AD的发病机制目前不明但已提出包括自由基与凋亡学说在内的多种,5,细胞凋亡,细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。,细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程；,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。,细胞凋亡细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的,6,细胞凋亡的分类,Caspase,依赖性的细胞凋亡,细胞凋亡,Caspase 非依赖性的细胞凋亡,细胞凋亡的分类Caspase 依赖性的细胞凋亡细胞凋亡Cas,7,蛋白酶 Caspase,是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶,它们的活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性的切割靶蛋白蛋白天冬氨酸残基后的肽键,caspase负责选择性的切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡。,蛋白酶 Caspase,8,Caspase 在细胞凋亡中的功能：,一类是凋亡的起始者，包括 Caspase-2,-8,-9,-10,-11,另一类是凋亡执行者，包括 Caspase-3,-6,-7,细胞凋亡过程可分为激活期和执行期两个阶段。前期细胞应答死亡信号，起始 Caspase 活化；后期执行 Caspase 活化，执行细胞死亡程序。,Caspase 在细胞凋亡中的功能：一类是凋亡的起始者，包括,9,研究表明，AD的神经元凋亡的具体机制可能下列因素有关:,神经元细胞周期异常,凋亡相关基因表达失调,自由基损伤,；,同时，异常蛋白的沉积和病变部位神经元轴突、树突退化，也将最终导致神经元凋亡。,研究表明，AD的神经元凋亡的具体机制可能下列因素有关:,10,1、神经元细胞周期异常,持久低水平的氧化应激、脑损伤、淀粉样前体蛋白的过度表达,有研究表明，这种异常的神经元细胞周期变化发生于AD的早期，甚至早于SP及N 的出现,神经元,进入细胞周期,引发APO,1、神经元细胞周期异常持久低水平的氧化应激、脑损伤、淀粉样,11,2 凋亡相关基因表达失调,脑内神经元凋亡相关基因包括凋亡抑制基因凋亡诱导基因,2 凋亡相关基因表达失调脑内神经元凋亡相关基因包括凋亡抑制基,12,外源途径,内源途径,其他 刺激因素,Caspase 非依赖性细胞凋亡途径,FADD,外源途径内源途径 其他 刺激因素Caspase,13,在细胞凋亡的内源途径中，细胞色素C的释放是关键步骤。而线粒体外膜通透性的改变主要受到Bcl-2 蛋白家族的调控,Bcl-2家族分类：,凋亡抑制因子Bcl-2,Bcl-x,L,Bcl-w,凋亡促进因子Bax,Bak,Noxa,Bax表达产物能与Bcl一2一起形成一氨基二聚体，以同源二聚体或异源二聚体的形式存在，阻断Bcl一2的抗凋亡活性。,在细胞凋亡的内源途径中，细胞色素C的释放是关键步骤。而线粒体,14,研究表明，在,，AD病人海马区Bcl一2表,达降低,。,Bcl一2,Bcl-2/Bax,细胞色素c释放,活化caspase-9,细胞凋亡,研究表明，在，AD病人海马区Bcl一2表,15,3、-淀粉样蛋白(-amyloid，A)的毒性作用,A是SP的主要成分，具有细胞毒性。研究表明，AD的发病与A诱导的神经元凋亡密 相关，而A的沉积可能是所有因素导致AD的共同途径。,3、-淀粉样蛋白(-amyloid，A)的毒性作用A,16,A 可能通过以下途径诱导或促进APO的发生：,1)改变Bcl-2/Bax 比值，同时激活Caspase一3，后者能引发Caspase酶链锁反应，促进活性氧(ROS)聚集，损伤细胞。,2)A的生物学活性片段A,25-35具有与A全长片段相同的功能，对神经细胞具有毒性作用。A,5-35可通过细胞外磷脂激酶A2依赖的信号调节途径刺激ROS产物的生成，后者损伤细胞器和细胞骨架，最终导致细胞死亡。A,25-35还可能通过影响PI3K/Akt信号通路导致细胞损伤。,A 可能通过以下途径诱导或促进APO的发生：1)改变,17,3)造成脑内小胶质细胞激活，释放肿瘤坏死因子(TNF-,)和其他细胞毒性因子。,4)通过晚期糖基化终末产物(RAGE)受体调节自由基产物，或通过p75神经营养因子受体介导APO。,5)A肽在神经元内沉积的过程中，p53基因被激活，表达增加，诱导神经元凋亡。,6)激活糖原合成激酶3，进而导致细胞功能与代谢紊乱的恶性循环。,7)诱导Tau蛋白磷酸化，从而破坏微管的稳定性，损伤轴突转运，最后引起神经元死亡。,3)造成脑内小胶质细胞激活，释放肿瘤坏死因子(TNF-)和,18,阿尔茨海默病的细胞凋亡机制课件,19,治疗前景,由于AD目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。,新兴起：神经干细胞移植 基因治疗：RNAi诱导基因沉默,免疫疗法,治疗前景由于AD目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主要是,20,Thank You!,Thank You!,21,