,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,一种新型海洋抗癌药物,Halaven,介绍,主讲人：,2012.12.03,一种新型海洋抗癌药物 Halaven 介绍主讲人：201,1,一、概 述,一、概 述,2,1.1,乳腺癌-现代女性的“头号杀手”,据世界卫生组织估计全球每年有约,1,200,000,妇女被确诊罹患乳腺癌,700,000,妇女因乳腺癌死亡,1.1 乳腺癌-现代女性的“头号杀手”据世界卫生组织估,3,乳腺癌-现代女性的“头号杀手”,皮肤癌,口腔癌,乳腺癌,肺癌,胰腺癌,结直肠癌,卵巢癌,子宫癌,泌尿系统肿瘤,白血病和淋巴癌,其他,总计,美国女性相关肿瘤疾病统计数据,皮肤癌,口腔癌,乳腺癌,肺癌,胰腺癌,结直肠癌,卵巢癌,子宫癌,泌尿系统肿瘤,白血病和淋巴癌,其他,总计,1%,1%,18%,23%,5%,11%,5%,4%,3%,8%,21%,100%,估计致癌几率分布,估计致死几率分布,3%,2%,32%,13%,2%,13%,4%,8%,4%,6%,13%,100%,乳腺癌-现代女性的“头号杀手”皮肤癌,4,1.2,乳腺癌的主要治疗途径,切除肿瘤或姑息，减瘤荷,杀灭迅速生长的肿瘤细胞,化疗 杀灭迅速生长的肿瘤细胞,乳腺癌,手术,放疗,药物治疗,1.2 乳腺癌的主要治疗途径切除肿瘤或姑息，减瘤荷杀灭迅速生,5,商品名：,halaven,英文名：,Eribullin Mesylate,曾用名：,E7389/ER-086526,中文名：甲磺酸艾日布林,结 构：软海绵素,B(halichondrin B),经结构优化后得到的一个大环酮类似物,已上市国家：,2010,年,11,月,15,日在美国批准上市，随后在新加坡、欧盟、瑞士、日本等国家陆续上市,1.3 halaven,简介,商品名：halaven结 构：软海绵素B(halich,6,二、,Halichondrin,族化合物,二、Halichondrin 族化合物,7,2.1 Halichondrin,族化合物的发现,Uemura D,Takahashi K,et al.1985.,J Am Chem Soc,107:4796-4789,1985,年,Uemura,首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物,norhalichordrin A,。,2.1 Halichondrin 族化合物的发现Uemura,8,1986,年，从这种海绵中又分离得到其它,7,种,halichondrin,族化合物,Hirata Y,Uemura D.1986.Pure Appl Chem,58:701-710.,Halicondrin B,对接种,B16,黑色素瘤细胞及,P388,白血病的小鼠，能延长寿命分别为,244%,和,236%,。,1986年，从这种海绵中又分离得到其它 7 种 halich,9,一种新型海洋抗癌药物_Halaven介绍课件,10,1993,年，化合物,halichondrin B,在美国国家癌症研究所（,NCI,）进行了体外抗肿瘤活性测试,Raspalia agminata,1987,年 新西兰黑海绵,Lissodendoryx,sp.,1987,年 新西兰亮黄色海绵,Axinella,sp.,1991,年 西太平洋海绵,Phakellia careri,1993,年 东印度洋海绵,Axinella,cf.,carteri,Denty,1993,年 西印度洋海绵,1993年，化合物halichondrin B 在美国国家癌,11,2.2 Halichondrin,族化合物的结构特征,包括一个,2,6,9-,三氧杂三环,包括一个二十二元内酯环,包括两个环外双键,包括多个吡喃环和呋喃环,2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征包括一,12,三、,Halichondrin B,药源解决方案,三、Halichondrin B 药源解决方案,13,3.1,从自然资源中获得,新西兰的南岛东岸半岛水深,80-100 m,处发现该种海绵,Lissodendoryx,sp.,1993,年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分布于不足,5,平方千米的海域范围内，要获得足够的化合物进行临床研究至少需要,15,吨海绵。,结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。,3.1 从自然资源中获得新西兰的南岛东岸半岛水深 80-10,14,3.2,海水养殖,优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的,30%-60%,。,缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大规模的发展。,新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验，并取得了一定得成功。,结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但如何扩展到商业规模仍在探索之中。,3.2 海水养殖优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为,15,3.3,细胞组织培养,海绵组织细胞培养是,Halichondrin,来源的考虑之一。,结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。,但有人指出所谓的长期培养海绵细胞可能是赝品，实际的生产者可能是其共附生微生物。,3.3 细胞组织培养海绵组织细胞培养是 Halichondr,16,3.4,基因的克隆与表达,以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的开发利用中发挥了重要的作用。,特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆表达的产物几乎都为初级代谢产物。,结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢产物是可行的。,3.4 基因的克隆与表达以基因组学为代表的基因工程技术，在海,17,3.5,化学合成,进行全合成获得大量的,halichondrin,族化合物是一条可选择的途径，但这不是一项简单的工作。,1992,年，,Kishi,研究小组首次报道了化合物,halichondrinB,的全合成，但却要经过,100,多步反应。,结果：利用全合成途径提供化合物,halichondrin B,用于商业用途是不可能的。,3.5 化学合成进行全合成获得大量的 halichondri,18,构效关系研究表明化合物的右半边分子其主要作用。,构效关系研究表明化合物的右半边分子其主要作用。,19,一种新型海洋抗癌药物_Halaven介绍课件,20,关键步骤,通常是以,ER-076349,为原料经过甲磺化再氨解得到,Thomas D A,et al.1992.,J Am Chem Soc,114:3162-3164,关键步骤通常是以ER-076349 为原料经过甲磺化再氨解得,21,四、临床研究,步骤,1.,临床前研究,2.,期临床,3.,期临床,4.,期 临床,四、临床研究步骤1.临床前研究2.期临床3.期临床4,22,4.1,临床前研究,给大鼠单剂量静脉注射,eribulin(910 mg/m,2,),后,其,和,相半衰期短,(,分别为,0.03,和,0.36 h),相半衰期长,(1.14 h),。该药的稳态分布容积为,109.7 L/m,2,。给犬单剂量静脉滴注,eribulin,其体内药物的,AUC,和,Cmax,以与剂量成比例的方式增加。,4.1 临床前研究给大鼠单剂量静脉注射eribulin(91,23,4.2,期临床研究,Click to edit your text,Click to edit your text,Synold.,报道,40,例患者，给药方法为,d 1,8,15,静脉滴注，,28 d,为一个化疗周期，确定最大耐受剂为,1.4 mgm,-,2,Tan,等报道,21,例患者，给药方法为每,21 d,静脉输注,1 h,，确定的,MTD,为,2.0 mgm,-,2,Goel,等报道,32,例患者，给药方法为,d 1,8,15,静脉滴注,1 h,，,28 d,为一个化疗周期，确定的,MTD,为,1.4mgm,-,2,A,Group,C,Group,B,Group,针对接受过化疗的晚期实体瘤,(,如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、肺癌等,),患者共进行了,3,项,I,期临床研究,最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。,4.2期临床研究Click to edit your te,24,4.3,期临床研究,2009 年Vahdat 等报道了,一项,II,期临床研究结果,研究对象,103,例既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的转移性乳腺癌患者,研究方法,研究结果,给予,1.,4 mgm,-2,，,2-5 min,静脉注射，,d 1,8,15,，,28 d,为一周期,总客观有效率为,11.5%,，临床获益率,(PR+SD,超过,6,个月,),为,17.2%,4.3 期临床研究2009 年Vahdat 等报道了一项,25,4.4 ,期临床研究,Twelves,等报道了一项国际多中心、平行、对照、,III,期临床研究,对象,选取了,762,例局部复发或者转移性乳腺癌患者，且曾接受,25,种既往化疗方案包括蒽环类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗,方法,接受甲磺酸艾日布林,1.,4 mgm,-2,，,2-5 min,静脉注射，,d 1,，,d 8,，,21 d,为一周期,结果,患者平均存活月数明显提高，患者的终止总生存率从,10.65,个月提高至,13.12,个月,4.4 期临床研究Twelves 等报道了一项国际多中,26,五、作用机理,五、作用机理,27,DNA,损伤：,化学物,电离辐射,病毒等,正常细胞,DNA,损伤,体细胞基因突变,活化调节凋亡的基因,活化促进生,长的癌基因,灭活肿瘤,抑制基因,表达异常的癌蛋白失去抑,制生长产物凋亡失去控制,恶性肿瘤形成,遗传性,DNA,突变见于：,DNA,修复有关基因,细胞生长或凋亡基因,5.1,恶性肿瘤的形成,DNA损伤：正常细胞DNA损伤体细胞基因突变活化调节凋亡的基,28,一,、干扰核酸生物合成的药物,（一）二氢叶酸还原酶抑制药,甲氨蝶呤,(methotrexate,，,MTX),（二）胸苷酸合成酶抑制药,5-,氟尿嘧啶,（三）嘌呤核苷酸互变抑制药,6-,巯基嘌呤,（四）核苷酸还原酶抑制药,羟基脲,（五）,DNA,多聚酶抑制药,阿糖胞苷,二、直接影响,DNA,结构和功能的药物,（一）烷化剂,氮介、环磷酰胺、噻替哌、白消安,(,二,),破坏,DNA,的铂类配合物,卡铂、,顺铂,（三）破坏,DNA,的抗生素,丝裂霉素,C,放线菌素,D,（更生霉素）、博来霉素（平阳霉素、争光霉素）,（四）拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类,三、干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,放线菌素,D,（更生霉素）、多柔比星，又称阿霉素,四、干扰蛋白合成与功能的药物,1,微管蛋白抑制药,长春碱类,2,干扰核蛋白体功能的药物,三尖杉生物碱类,3,影响氨基酸转运的药物,L-,门冬酰胺酶,五、影响激素平衡的药物,六、其他,生物反应调节剂,白介素,、,干扰素,分子靶向药物,单克隆抗体,5.2,抗肿瘤药物分类,一、干扰核酸生物合成的药物（一）二氢叶酸还原酶抑制药 甲,29,5.2 Halaven,的抗癌机制,动物细胞的正常有丝分裂过程,5.2 Halaven 的抗癌机制动物细胞的正常有丝分裂过程,30,其与微管蛋白水溶性的一端相结合，减少了游离可溶性微管蛋白的数量，打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚合和解聚的动态平衡，使得平衡向微管蛋白方移动，有微管蛋白从微管上解聚下来。,其与微管蛋白水溶性的一端相结合，减少了游离可溶性微,31,抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能分裂，细胞有丝分裂停止于中期。,抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能分裂，细胞有丝分裂停止于中期。,32,六、,Halaven,的临床应用,六、Halaven 的临床应用,33,【,适应证和用途,】,HALAVEN