单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非何杰金氏淋巴瘤治疗进展,传达,27,届,ESMO,会议相关内容,广州第一军医大学南方医院血液科,徐 兵,非何杰金氏淋巴瘤治疗进展 传达27届ESMO会议相关内容广,随着免疫治疗（单克隆抗体、放射免疫、非清髓异基因造血干细胞移植及独特型疫苗等）的应用，非何杰金氏淋巴瘤（,NHL）,的治疗已取得重要成果。,随着免疫治疗（单克隆抗体、放射免疫、非清髓异基因造血干,鉴于目前大多数临床研究仍以惰性或进展性淋巴瘤两大类进行报道，故就这两类,NHL,治疗进展及,MALT,淋巴瘤，套细胞淋巴瘤及原发性纵隔及中枢神经系统淋巴瘤等的治疗进展进行总结。,鉴于目前大多数临床研究仍以惰性或进展性淋巴瘤两大类进行,一、惰性淋巴瘤,主要包括滤泡性淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤（,SLL,）、淋巴浆细胞淋巴瘤、,MALT,淋巴瘤、套细胞淋巴瘤。其中套细胞淋巴瘤具有典型,t(11;14),染色体异常，导致周期素,1,（,Cyclin D1,）过度表达，这类病人预后较差，,5,年总生存率仅,27,。,一、惰性淋巴瘤 主要包括滤泡性淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤（S,1,单抗,（,1,）,Colombat,报道美罗华单药作为滤泡型,NHL,的一线治疗方案，,78,天后总有效率,73,（,33,CR），,但若观察至,1,年，则总有效率则可上升至,80,（,41,CR），,说明美罗华具有持续后效应。,1单抗,（,2,）,Hainsworth,报道单用美罗华治疗初治滤泡性,NHL,总有效率,47,（,7,CR,及,40,PR,），若每,6,月进行美罗华维持治疗，则,15,月时总有效率可提高至,65,（,27,CR,），,2,年无病生存率为,67,，提示美罗华维持治疗的重要性。瑞士小组报道每,2,月,4,次美罗华单药维持治疗较未维持治疗组明显延长复发时间,1,倍（,36,月,18,月）。,（2）Hainsworth报道单用美罗华治疗初治滤泡性NHL,（,3,）美罗华单药对于复发滤泡性淋巴瘤（包括即使是自体造血干细胞移植术后复发病人）总有效率可达,48,。,（,4,）抗,CD52,单抗及,CD22,单抗已证实均可成功地与美罗华联用，疗效可进一步提高。,（3）美罗华单药对于复发滤泡性淋巴瘤（包括即使是自体造血干细,2,放射免疫治疗,（,1,）大部分惰性淋巴瘤均对射线高度敏感，即使,CD20,-,及处于免疫抑制的病人也对放射免疫治疗有效。常用同位素包括碘,131,和镱,90,。,2放射免疫治疗,（,2,）有报道采用镱,90,偶联美罗华与单用美罗华治疗惰性,NHL,的随机对照,期临床试验表明，放射免疫治疗总有效率可达,80,，而单用美罗华组仅,44,，对美罗华无效或复发的病人,40,对放射免疫治疗有效。,（,3,）骨髓毒性是限制放射免疫治疗的主要障碍，目前认为它的主要适应症为诱导后巩固强化治疗及与化疗联用。,（2）有报道采用镱90偶联美罗华与单用美罗华治疗惰性NHL的,3,单抗或放射免疫治疗与化疗的联合,（,1,）美罗华联合,CHOP,方案治疗,40,例病人（其中,75,病人以前化疗过），总有效率达,100,（,63,CR,），随访,65.1,月发现,75,病人仍维持缓解状态。该研究组同时观察氟达拉滨联合美罗华治疗，,CR,率可进一步提高达,80,，总有效率为,93,。,3单抗或放射免疫治疗与化疗的联合,（,2,）意大利研究组比较,FM,（氟达拉滨联合米托蒽醌）美罗华与,CHOP,美罗华疗效。前者,CR,率,66,，,PR27,，,bcl2/IgH,分子生物学缓解为,61,，后者则分别为,41,、,51,和,41,。,（2）意大利研究组比较FM（氟达拉滨联合米托蒽醌）美罗华与,（,3,）随机对照比较,FCM,（氟达拉滨，环磷酰胺及米托蒽醌）联合或不联合美罗华治疗难治复发滤泡,NHL,或套细胞,NHL,，所有病人均为,CHOP,方案治疗无效。结果表明单用化疗组,CR,率为,15,，总反应率为,53,，而联用美罗华组,CR,率可提高至,36,，总有效率达,89,，特别需指出的是套细胞淋巴瘤只有应用,FCM,美罗华才能达到,CR,（,46,）。,（3）随机对照比较FCM（氟达拉滨，环磷酰胺及米托蒽醌）联合,（,4,）西南肿瘤协作组报道,104,例肿块,10cm,的,期低度恶性淋巴瘤病人应用每隔,21,天,CHOP,方案,6,疗程治疗后加用美罗华，,CR,率可从,37,提高至,54,（使,17,原,PR,病人获到,CR,），中位生存曲线,2.7,年。,（4）西南肿瘤协作组报道104例肿块10cm的期低度,（,5,）西南肿瘤协作组报道,CHOP,联合碘,131 tositumomab,放射免疫治疗作为一线方案治疗滤泡性,NHL,，可取得,52,CR,及,28,PR,。,（5）西南肿瘤协作组报道CHOP联合碘131 tositum,4,MALT,淋巴瘤,胃,MALT,淋巴瘤（占,MALT,淋巴瘤,40,）病人,90,存在幽门螺旋杆菌，清除该菌可使,2,3,病人获得肿瘤消失，提示胃,MALTNHL,可能依赖于幽门螺旋杆菌的抗原刺激。目前报道该病的分子生物学缓解,50,。,4MALT淋巴瘤,德国一项最新研究表明,MALT,最常见的基因改变为,t(11;18),，可表达,HP12,和,MALT,两个基因，它们可使,B,细胞不稳定并可进一步演变为弥漫大,B,细胞,NHL,，这项研究提示应选择一部分病人采用进展性淋巴瘤的治疗方案，对于清除,HP,治疗无反应、复发、大细胞比例较高及肿块体积较大的病人应考虑应用,CHOP,或氟达拉滨等方案化疗。,德国一项最新研究表明MALT最常见的基因改变为t(11;,5,套细胞淋巴瘤,套细胞,NHL,对化疗效果欠佳，大部分病人仅获得,PR,，一般生存时间,3,4,年。单纯,CHOP,或氟达拉滨并不能改善这类病人的预后，应用,CHOP,联合美罗华可使有效率提高至,90,（,CR50,），但长期生存率并无明显改善。,5套细胞淋巴瘤,目前考虑将,Hyper-CVAD,、自体造血干细胞移植及非清除髓异基因造血干细胞移植列入一线治疗方案，并应用美罗华进行造血干细胞的净化。此外碘,131,偶联美罗华的放射免疫治疗也是一种尝试。,目前考虑将Hyper-CVAD、自体造血干细胞移植及,欧洲一个肿瘤协作组采用适时定量,PCR,技术检测套细胞,NHL,免疫球蛋白基因，发现具有免疫球蛋白基因突变病人对治疗反应较好，预后较佳。,欧洲一个肿瘤协作组采用适时定量PCR技术检测套细胞NHL,二、进展性,NHL,大部分进展性,NHL,主要是弥漫大,B,细胞,NHL,（,DLCL,），约,40,病人有其他部位侵犯，只有,CR,病人才可获得,60,70,治愈机会。,二、进展性NHL大部分进展性NHL主要是弥漫大B细胞NHL,1,期进展性,NHL,治疗,（,1,）西南肿瘤协作组观察,401,例期进展性,NHL，A,组8,CHOP，B,为3,XCHOP,侵犯部位4055,GY,放疗，8.4年后统计示,B,组复发率及相关死亡率高，建议,B,组方案仅适用于无预后不良因素（年龄60岁、肿瘤10,cm、I,期、,LDH,正常）病人。,1期进展性NHL治疗,（,2,）,ACVBP,方案较,CHOP,方案对于,60,岁无预后危险的病人,5,年总的生存率有提高（,89,:80,，,P,0.02,）。,（3）,韩国一篇摘要报道,94,例,DLCL,病人与凋亡相关蛋白表达关系，得出表达,bax DLCL,预后较好，而,P53,和,bcl2,表达则与预后无关。多参数统计示,IPI,积分，肿块大小及,bax,表达水平与,DLCL,的,DFS,和,OS,密切相关。,（2）ACVBP方案较CHOP方案对于60岁无预后危险的病,2,期进展性,NHL,治疗,（,1,）,CHOP,及相关化疗一直是期进展性,NHL,金标准方案。但目前这一地位至少在6080岁人群中受到挑战，,GELA,协作组报道399例老年人病人比较,CHOP,与,CHOP,美罗华组疗效，随访2年发现加美罗华组总生存率提高10，无病生存率提高20。,2期进展性NHL治疗,（,2,）一般认为早期应用自体造血干细胞支持下大剂量化疗并不比标准,CHOP,更好，但这一观念目前受到挑战。法国一个多中心协作用组报道,60,岁具有高危,IPI,病人应用自体造血干细胞支持下大剂量化疗,5,年总生存率较标准,8,个疗程,CHOP,显著提高（,74,:43,P=0.005,）。,（2）一般认为早期应用自体造血干细胞支持下大剂量化疗并不比标,3,原发纵隔,NHL,原发纵隔,NHL,不同于,DLCL,，其特点是好发于年轻患者，肿块生长迅速。目前该病的治疗方案主要是,CHOP,及相关方案等，由于是小样本研究，具体那种方案更佳很难评价。,3原发纵隔NHL,目前报道的疗效与,DLCL,相近，仅有,39,88,治愈率，由于这类病人年轻且很少有骨髓浸润，因此目前疗效是不能令人满意。放疗效果也不理想，复发率太高。目前有报道应用造血干细胞支持下的大剂量化疗治疗化疗后微小残留病或,PET,阳性残留包块，可以大大提高治愈率。,目前报道的疗效与DLCL相近，仅有3988治愈率,4,原发于中枢神经系统（,CNS,）,NHL,原发于,CNS NHL,预后较差，目前尚无较统一的治疗方案。大剂量氨甲喋呤联合鞘注已证实不能进一步改变预后。放疗的效果也不肯定，意大利最近报道应用氨甲喋呤治疗,CR,的病人再进行头颅放疗，总的生存率并无提高，反而神经精神障碍的发生率增加，尤其是老年人患者。目前报道疗效最佳的方案是氨甲喋呤联合大剂量阿糖胞苷。美罗华对,CNS NHL,治疗是有效，但远期疗效尚不明确。,4原发于中枢神经系统（CNS）NHL,5,复发的进展性,NHL,的治疗,尽管大部分复发的进展性,NHL,对挽救性化疗有反应，但仅有,20,30,病人获,CR，,且只有,10,病人可取得,3,年持续缓解时间，故对于,65,岁、挽救性化疗有效病人，自体造血干细胞支持下大剂量化疗仍是标准治疗方案。,5复发的进展性NHL的治疗,但对原发耐药或对挽救性化疗无效病人，目前尚无较理想治疗方案。或许标准或预处理强度减弱的异基因造血干细胞移植可能是一条出路。但对于身体状况较差的老年患者，只能采用姑息的放化疗治疗。,但对原发耐药或对挽救性化疗无效病人，目前尚无较理想治疗,小 结,对于惰性,NHL,的治疗目标是长期生存及好的生活质量,对于进展性,NHL,的治疗目标是治愈，而前提是,CR,挽救性化疗、大剂量化学免疫治疗及选择病例进行异基因造血干细胞移植等需要进一步临床试验。,小 结对于惰性NHL的治疗目标是长期生存及好的生活质量,随着单抗，独特性疫苗等的发现和应用，要求临床医生设计更佳的有希望的临床试验对病人进行治疗。只有这样，才能在新世纪里提高日益增加的初诊,NHL,病人的中位生存率和治愈率。,随着单抗，独特性疫苗等的发现和应用，要求临床医生设计更佳,