,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,精品课件,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,精品课件,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,精品课件,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,精品课件,内酰胺酶抑制剂,的临床应用,内酰胺酶抑制剂的临床应用,内酰胺酶抑制剂的临床应用课件,-,内酰胺酶抑制剂,病原菌质粒传递产生,-,内酰胺酶，致使一些药物,-,内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的,-,内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。,-,内酰胺酶抑制剂是一类,-,内酰胺类药物，可与,-,内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，,和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。,-内酰胺酶抑制剂 病原菌质粒传递产生-内酰胺酶，致使一些,4,2,1977,1990,发展历史及进程,1969,1,克拉维酸是从链霉菌的培养液中分离得到，并于,1977,年完成了全合成,3,哌拉西林他唑巴坦上市,1980,-,内酰胺酶抑制剂于,1969,年开始研制,80,年代日本大鹏公司合成了他唑巴坦,4219771990发展历史及进程19691克拉维酸是从链霉,内酰胺酶抑制剂的临床应用课件,型,主要底物是头孢菌素类,由染色体突变介导目前分离合成的,-,内酰胺酶抑制剂对它无效,肠杆菌属、不动杆菌属、假单孢菌属、流感嗜血杆菌属、,枸橼酸杆菌及脆弱拟杆菌产,等。,型主要底物是头孢菌素类,型,由,染色体突变介导,主要水解底物是青霉素类,-,内酰胺酶抑制剂（如：克拉维酸、他唑巴坦等）对其有效，,产酶菌为葡萄球菌属、变形杆菌属及假单孢菌属等。,型由染色体突变介导,型,由肠杆菌属产生，属质粒,介导。,对,-,内酰胺酶抑制剂敏感。,水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。,型由肠杆菌属产生，属质粒介导。,型,型由肠杆菌属产生,为染色体介导,对,-,内酰胺酶抑制剂敏感，,主要水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。,型型由肠杆菌属产生,型,由肠杆菌属产生，为质粒介导的,-,内酰胺酶抑制剂对其有效，主要水解底物是异恶吐青霉素类。,注：超广谱酶是质粒介导的,-,内酰胺酶。,型由肠杆菌属产生，为质粒介导的,按作用分为三类,（,1,）可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、双氯西林等；,（,2,）不可逆的竞争性抑制剂，既与,-,内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等；,（,3,）非竞争性抑制剂，不与,-,内酰胺竞争酶的催化活性部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，如甲氧西林等。,按作用分为三类（1）可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、双氯西林,克拉维酸,克拉维酸,克拉维酸,克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗菌谱广，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多,内酰胺酶,，是第一个应用于临床的,内酰胺酶抑制剂,。,当每一个酶分子被不可逆的钝化，约有,115,个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其抑制酶活性较低,.,克拉维酸克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗,抑制,金黄色葡萄球菌、肺炎,链,球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。,3,其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多,-,内酰胺酶,。,本身仅有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产,-,内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。,对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。,抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。,主要品种,替卡西林克拉维酸,（,3:1,）,用于产酶肠杆科细菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌等感染；,阿莫西林克拉维酸钾,（,2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1,）,在胃酸中稳定，主要分布在细胞外液，在尿中的药物浓度较高，对耐氨苄西林和阿莫西林的产,-,内酰胺酶菌株作用较强，主要用于产酶耐药菌引起的轻中度感染。,主要品种替卡西林克拉维酸（3:1）,舒巴坦,舒巴坦,舒巴坦属于青霉烷砜类的,内酰胺酶抑制剂,，也是第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种,内酰胺,类抗生素联合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。,不可逆的、竞争性,-,内酰胺酶抑制剂，通过竞争,-,内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。,舒巴坦属于青霉烷砜类的内酰胺酶抑制剂，也是第一个人工合成的,由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染。,舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。,是金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌的强抑制剂。,由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂,主要品种,氨苄西林,+,舒巴坦,（,1:1,2:1,）,两者协同作用使,-,内酰胺酶钝化，抗菌效力增强，常用于产酶金葡菌，流感杆菌、卡他莫拉菌、产酶肠杆菌、厌氧菌所致各种感染。,阿莫西林,+,舒巴坦,（,2:1,）,抑制细菌转肽酶，阻止细菌细胞壁合成过程中粘肽的交联反应，破坏细胞壁的完整性，同时促发细菌自溶系统，使菌体崩解,主要品种氨苄西林+舒巴坦（1:1,2:1）,主要品种,哌拉西林,+,舒巴坦,（,4:1,）,血、尿及组织浓度高，适用于同时患有多发疾病预后不良的耐药菌感染。,美洛西林,+,舒巴坦,（,4:1,）,对严重耐药菌感染的临床疗效与头孢吡肟相当，在治疗胸腹腔感染、脑膜炎及泌尿生殖系统感染中显示明显优势。,主要品种哌拉西林+舒巴坦（4:1）,主要品种,头孢哌酮,+,舒巴坦,（,1:1,4:1),能有效分解致病菌,-,内酰胺酶，从而增强头孢哌酮对葡萄球菌、假单胞菌、脆弱拟杆菌的活性。,对呼吸道、皮肤软组织及泌尿系统的中重度感染疗效较好。,主要品种头孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1),他唑巴坦,他唑巴坦,他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的高效,内酰胺酶抑制剂,。是目前临床效果最佳的,内酰胺酶抑制剂,。,弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好、抑酶谱广等优点。,能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的,-,内酰胺酶，对染色体介导的,型酶也有效。,能增强对一般革兰氏阴性杆菌的活性，但不能提高对绿脓杆菌的活性。,他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的高效内酰胺酶抑制剂。,主要品种,哌拉西林,+,他唑巴坦,（,4:1,8:1,）,他唑巴坦与哌拉西林有很好的药动学同步性，对产酶菌和厌氧菌其抗菌活性是哌拉西林的,48,倍，比第三代头孢菌素活性更强。,5,下呼吸道、泌尿道、腹腔内、皮肤软组织感染,主要品种哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1）,主要品种,阿莫西林,+,他唑巴坦,（,2:1,）,改善抗生素产酶耐药的情况，主要用于治疗呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、淋巴组织感染及关节感染。,主要品种阿莫西林+他唑巴坦（2:1）,最新进展,阿维巴坦,与酶可逆性共价结合新型的,-,内酰胺酶抑制剂，目前处于,期临床试验。,对,C,类酶作用显著，且不会诱导,-,内酰胺酶产生。,阿维巴坦能渗透到微生物体内是联用抗生素活性增强的关键因素。,药代动力学稳定、无严重毒副作用、耐受性强。最常见不良反应为头痛、口干、发热等。,The -lactamase inhibitor NXL 104 does not induce ampC-lactamase expression in enterobacter cloacae,最新进展阿维巴坦与酶可逆性共价结合新型的-内酰胺酶抑制,小结,三种酶抑制剂的抑酶作用比较,抑酶谱,抑酶强度,稳定性,诱导酶的,产生作用,他唑巴坦,+,+,+,+,克拉维酸,+,+,+,+,舒巴坦,+,+,+,+,舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制细菌产生的,、,、,和,型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色体介导的,型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。,注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的,-,内酰胺酶抑制剂。,小结三种酶抑制剂的抑酶作用比较抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的,克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较,（,IC50,）,-,内酰胺酶,细菌,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,染色体型酶,阴沟肠杆菌,50,5.0,0.093,染色体型酶,大肠杆菌,50,7.6,2.9,染色体型酶,铜绿假单胞菌,50,2.9,0.97,染色体型酶,脆弱拟杆菌,0.006,0.04,0.03,质粒酶,TEM,1,大肠杆菌,0.055,1.7,0.028,质粒酶,SHV,1,大肠杆菌,0.035,13.0,0.14,染色体酶,肺炎克雷白菌,0.011,3.8,0.047,染色体酶,产酸克雷白菌,0.047,4.5,0.038,染色体酶,金葡球菌,0.063,1.4,0.27,克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较（IC50）-内酰,小结,舒巴坦肾功能正常者每,6,小时给药一次，,0.5g,；肾小球滤过率为每分钟,15,30ml,、,5,14ml,和,5ml,时，给药次数分别为每日,2,次、每日,1,次及隔日,1,次。,舒巴坦除了可以抑制鲍曼不动杆菌所产的,-,内酰胺酶的活性外，还可以与鲍曼不动杆菌的,PBPs 2a,结合，从而体现其对鲍曼不动杆菌的独特杀菌作用。,克拉维酸在脑脊液和脑组织中浓度甚微,细菌性脑膜炎患者静脉给舒巴坦,1g,，,l,4,小时后脑脊液中舒巴坦为,0.5,12,g/ml,。,小结舒巴坦肾功能正常者每 6小时给药一次，0.5g；肾小球滤,参考文献,1,戴亦晖，王小虹，赵丹,.-,内酰胺酶抑制剂的应用，辽宁药物与临床，,2003,6,（,4,），,200-201,2,白国义，马桂秋，侯曼玲等，,-,内酰胺酶抑制剂的研究进展。,3 Asada K,Inaba Y,Acta Biochim Pol,Evolution and resistance expression of MRSA.Evaluation of beta-lactam antibiotics against a set of isogenic strains with different types of phenotypic expression.1995;42(4):517-24,参考文献1戴亦晖，王小虹，赵丹.-内酰胺酶抑制剂的应用,参考文献,4,张春辉，张晓根，,-,内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的研究进展，中医医药杂志，,2008,（,4,）,5Jones RN,Pfaller MA,Doer GV,et al.Antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broad-spectrum-lactam drugs:a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the United States.Diagn Micobiol Infect Dis,1998,30:215.,6,沈婉琼，他唑巴坦与舒巴坦的区别，中国血液净化，,2003,2,（,9,），,517-518,参考文