单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2024/11/16,1,中药注射剂的不良反应及 临 床 对 策,2024/11/16,2,主 要 内 容,中药注射剂介绍,中药注射剂的不良反应,中药注射剂产生不良反应的根源,对策,2024/11/16,3,一、中药注射剂介绍,以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的,单方或复方中提取的有效物质,制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。,中药制药工艺技术解析,中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。,中药药剂学,2024/11/16,4,（一）、给药途径,1,、静脉给药：静脉注射,优点：,吸收快、起效快、血药浓度高,有效原形吸收完全，无首过效应,与肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好,缺点：,没有生物屏障，所有成分直接进入血液，易引起溶血、过敏等不良反应。,2024/11/16,5,2,、皮下给药：肌肉注射,药物成分经肌肉毛细血管吸收药物成分经肌肉毛细血管吸收，不经胃肠道吸收。,过去各地方批准的老品种多为肌肉注射液,优点：,有效成分原形吸收，药效作用也较快。,缺点：,生物屏障弱，可引起过敏等不良反应。,刺激性大，易产生疼痛，患者依从性低。,2024/11/16,6,（二）、剂型,小针剂（注射液）：常用剂型，相对要求低，,成本低。,输液：增加剂型或需大容积药液，要求严、难,度高，价格高。,粉针：药液分装冻干（西林瓶直接冻干）,冻干粉分装（盘冻、粉碎、分装）,喷干粉分装（无菌喷雾干燥、分装）,成型技术要求较高，成本高。,2024/11/16,7,液体制剂的小针剂、输液：一般需加热消毒，会对很多注射液的成分有一定影响，且贮存的稳定性相对较差。,固体制剂的粉针稳定性较好，但冻干前分装时除菌工艺要求较高；对溶解度要求较高；且冻干成型有一定难度。,临床上粉针更易接受，主要是认为技术含量高，且稳定性好利于贮藏。,2024/11/16,8,（三）、处方形式,有效部位注射剂：,静脉注射剂,(,有效成分含量,80%,以上,),肌肉注射剂,(,有效成分含量,70%,以上,),中药复方注射剂：,静脉注射剂,(,有效成分含量,25%,以上以上,),肌肉注射剂,(,有效成分含量,20%,以上以上,),单体中药注射液：单体成分含量,90%,以上以上,2024/11/16,9,从产品质量控制上来说，单体、有效部位、中药复方依次越难控制。,从有效性上来说，不是前面优于后者。,但从安全性上，前者优于后者,2024/11/16,10,(,一,),、长期忽略的,ADR,中药,ADR,中药比西药安全？,UMC,（,19682002.6,）共收到怀疑植物药引起的,ADR,报告共,1500,份，占全部,ADR 285,万多件的,0.53%,SDA-ADR,中心,10,年收到与中药相关的病例数和死亡人数，约占全部报告总数的,5%,。,20,世纪,50,年代,ADR,仅有,26,例,60,年代,147,例,70,年代,398,例,80,年代,2217,例,而,19911994,年的,4,年内即达到,3273,例。,中国药学杂志,2000(,增刊,):610,二、中药注射剂的不良反应,2024/11/16,11,近,10,多年来，我国,中药注射,剂不良反应报告不断增加,1960,1993,年国内期刊的,780,篇文献共报告,3009,例,中药,不良反应，其中,注射,剂引起的仅占,6.3,(,不到,200,例,),。,1994,2002,年,9,年间，国内主要医药期刊的,193,篇文献，就报道了,355,例,中药注射,剂不良反应。,2024/11/16,12,不良反应报告数增加的原因：,一方面是由于,中药注射,剂被越来越广泛地使用，自然加大了不良反应的出现频率。,另一方面，随着医疗保险制度的改革，不良反应延长了患者的治疗时间，增加了治疗费用，患者也开始越来越重视不良反应了。,第三，归功于我国不良反应监测制度的不断完善。,2024/11/16,13,1,、国外对,含麻黄碱或麻黄,的药物（大多为食品补充剂）安全性提出了质疑，主要是麻黄碱导致心血管的不良反应较多，美国中毒控制中心,2001,年报告，与其他植物药相比，发生,ADR,的,RR100,Ann Intern Med 2003;138:6,全球中药,ADR,的四大事件,2024/11/16,14,FDA,从,1997,年即要求修改剂量与标签，如,6h,内服用含麻黄碱,8mg/h,，必须在标签上加注警告，并注明,连用不得超过,7d,。,加拿大则要求从市场中撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品,2000,年,5,月,31,日,FDA,正式通告，要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性,2024/11/16,15,2,、,1989,年发生含,色氨酸,的植物药制剂引起嗜酸细胞性肌痛综合征的暴发流行，共发生,1500,余例，其中至少,37,例死亡,3,、,2001,年发现,Kava,或,Kavaine,(,麻醉椒或麻醉椒碱,),引致严重肝损害，全球共,68,例，其中,6,例需行肝移植，,3,例死亡，为此德国、加拿大、英国、瑞士、爱尔兰等国已从市场撤出含此成份的药品和饮料,2024/11/16,16,4,、,2002,年发现,马兜铃酸,可引致肾衰和肾乳头癌。我国迄今已有,157,报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场,Clin Pharmacol Therap 2002;71:411413,2024/11/16,17,比利时医师,Nortier,等（,2000,）发表“中草药广防己并发肾乳头癌”，并称之为,“中草药肾病”（在减肥门诊应用含马兜铃酸广防已,1,年导致肾癌及严重肾功能衰竭）。,美国医师,Aschwanden,（,2001,）发表题为,“草药有益于健康，但安全性如何？”,的专题论文，要求对中药的安全性进行规范和评价，值得我们反思。,FDA,于,2000,年,6,月,20,日从市场撤出含马兜铃酸的,13,种中药或中成药,均含有关木通。,马兜铃酸问题,2024/11/16,18,台湾常氏等（,2001,）报告自,19941998,年共,20,例中草药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关,我国陈文等（,2001,）报告自,19982000,年共,58,例马兜铃酸肾病,李晓玫等报告,51,例马兜铃酸肾病（,迄今共有,157,例,）,我国最早报告,“,急性木通中毒致死,1,例,”,是在,1976,年,实际是关木通。,“,是 药 三 分 毒,”,2024/11/16,19,(,二,),补药,维生素,人 参,(,三,),中药注射剂的不良反应,国家药品不良反应监测中心前十期,药品不良反应信息通报,有,14,种中成药不良反应，中药注射剂占到,9,种。,2024/11/16,20,1,、葛根素风波：,2005,年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作。,葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在,2003,年,1,月国家不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也较多；,06,年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要合理使用，严格对症应用。,2005,年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中，葛根素注射剂排在,49,位，用量比胃病常用西药泮托拉唑还大。,2024/11/16,21,2,、鱼腥草事件,:,2006,年,6,月，鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起了强烈的反响。,2006,年,9,月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）解禁的通知。并修订了说明书。,2003,年,9,月，国家不良反应通报对其引起过敏性休克、呼吸困难就已通报过。,3,、双黄连注射液、清开灵注射液,2024/11/16,22,三、中药注射剂产生不良反应的根源,面临安全性危机的不止葛根素、鱼腥草等几个产品，国家药品不良反应监测中心前十期,药品不良反应信息通报,有,14,种中成药不良反应，中药注射剂占到,9,种。,根 源 何 在？！,2024/11/16,23,中药注射剂研发时处方药物选择的误区,中药注射剂上市前临床试验的局限,中药注射剂质量标准的偏低,中药注射剂生产工艺相对落后,中药注射剂的临床使用,2024/11/16,24,中药注射剂,研发时处方药物选择的误区,突出的两种现象,复方制剂多：,我国列入国家标准的中药注射剂有,109,种，复方制剂的有,50,种，其中原料药,3,味以上的,34,种，超过,5,味的,16,种，超过,7,味的,6,种。而清热解毒注射剂更是多达,12,味。,以非药典品种作为原料使用多：,59,种单味中药注射剂所涉及的,51,种原料中，非药典法定品种就占了,37%,左右（,19,种），如雪上一枝蒿、毛冬青等。有的复方注射剂,6,味原料药中，就有,4,味属于非药典法定品种。中药注射剂的原料药味数越多，制备工艺难度就越大，而大量非药典品种原料的使用，其质量标准、化学成分、毒性大小等少有参考资料和标准可依，增加了中药注射剂不良反应的发生机会。,2024/11/16,25,辨证论治的淡化,中药注射剂产业化所导致：,1,、处方固定化，难以随证加减。,2,、为使质量可控性提高，研发时简化原方。,中医学,辨证论治,的特点是中医用药具有高度的针对性和灵活性，处方可随证加减，但是这种特点很难在中药注射剂上得到体现。,2024/11/16,26,临床试验病例量较小：,我国药品上市前临床过敏试验仅,500,例，,而国外发达国家做到,4000-5000,例,试验过程短、观察期短,受试者的选择面窄,年龄、体质等,用药条件控制相对严格,用法用量、服药时间、疗程,中药注射剂上市前临床试验的局限,2024/11/16,27,欲发现,1,2,3,例,ADR,需观察病例数,(95%,把握度,),ADR,发生率,需观察的病例数,1,例,2,例,3,例,1/100,300,480,650,1/1,000,3,000,4,800,6,500,1/2,000,6,000,9,600,13,000,1/10,000,30,000,48,000,65,000,2024/11/16,28,中药注射剂上市后，面对的是用药病例数增加，患者和疾病呈多样化，一些隐藏的不良反应将会因不可控因素（年龄、性别、体质、用法用量、相互作用）的影响而逐渐显现。,2024/11/16,29,成分多而复杂，无法一一质控,现行的鱼腥草注射剂质量标准是,98,年修订后的，只能对,1,种成分进行控制，而该注射液含多种成分。,药典收载品种仅,4,种，其中双黄连、清开灵的,ADR,也一度引起人们关注。,相当一部分中药注射剂对反映其内在质量的重要指标,主要有效成分的含量也未规定。,指纹图谱标准进展缓慢。,安全性药理试验不全面,现行中药注射剂质量标准的安全性药理试验中的热原、溶血、异常毒性，均不能反映致敏原。,中药注射剂质量标准的偏低,2024/11/16,30,中药注射剂的制备工艺：提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。,109,个品种中，除去,12,个保密品种，其余,97,个品种中很少有新方法、新技术、新工艺的应用。,工艺落后的直接后果：,成分复杂、杂质蛋白等残留多、微粒过大,ADR,增多,中药注射剂生产工艺的落后,2024/11/16,31,（一）中药注射剂的使用现状,用量：量大的中药产品主要以“中药西制”为主,分类：主要集中在抗肿瘤和抗心血管疾病两大类,药物：最具有代表性有银杏、三七、香菇多糖等,银杏叶、葛根素、三七,中医理论：,2005,年医院购入金额最大的是祛瘀剂，其次是扶正剂，再次是清热剂、祛湿剂、理气剂等。,祛瘀剂：销售量比较大的品种主