,2003 By Default!,A Free sample background from ,湖北省青年杰出人才基金,申 请 者：胡 豫,职 称：教 授,所在单位：华中科技大学同济医学院,2003 By Default!,A Free sample background from ,湖北省青年杰出人才基金,申 请 者：胡 豫,职 称：教 授,所在单位：华中科技大学同济医学院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢性粒细胞白血病,(chronic myeloid leukmia),讲授目的和要求,1.掌握慢性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则,2.熟悉慢性粒细胞白血病Ph染色体和分子生物学标记、临床分期、与类白血病的鉴别要点、,讲授主要内容,一、,概述,二、,临床表现,、,实验室检查,三、,诊断标准,四、,鉴别诊断,五、,治疗,一 概述,慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及髓系。,中位生存期35年；大多数患者因急性变而死亡。,本病患者以中年多见，20岁以下者少见，男性略多于女性。,5,慢性期 加速期 急变期,TKI很好的干预了CML的自然病程，但5年后仍然有约7的患者进展到加速期或急变期,CML的自然病程,激酶抑制剂（TKI）,造血干细胞移植,干扰素(偶尔),Druker BJ,Guilhot F,O,Brien SG,et al.N Engl J Med.2006;355:2408-2417.,1.1 临床表现：,1.1.1,起病缓慢，可表现为乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。,1.1.2,当白细胞显著增高时，可发生“白细胞淤滞症”,1.1.3,脾肿大为CML的显著特征，肝脏可轻度肿大。,二 临床表现、病程演变及实验室检查,1,慢性期（chronic phase，CP）,CP（14年）,AP（几月数年）,BP（几月）,1.1.2,当白细胞显著增高时，可发生“白细胞淤滞症”:白细胞极度增高时（20010,9,/L）,表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起等。,1.1.3,脾肿大为CML的显著特征，肝脏可轻度肿大。,1,2 实验室检查,1,2,1 血象：,1,2,1,1白细胞明显增高，常超过2010,9,/L，晚期可达10010,9,/L以上，,血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性、晚幼及杆状核粒细胞为主；原始细胞一般在13，不超过10；,1,2 实验室检查,1,2,1,2 嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多,1,2,1,3 早期Hb及RBC轻度减少，PLT正常或增加，晚期RBC和PLT减少 NAP活性减低或呈阴性反应,嗜碱,晚幼,中幼,CML血象,1,3,骨髓象：,1,3,1 骨髓呈增生明显至极度活跃，粒：红约1050:1；,1,3,2 红细胞系相对减少，幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。,1,3,3 细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不超过510，嗜酸和(或)嗜碱性粒细胞增多，,CML骨髓象,CML骨髓象,嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞,1,3 骨髓象：,1,4,1 Ph染色体t(9;22)（q34;q11）,9号染色体长臂上C-ABL原癌基因移位至22号染色体长臂的断裂点集中区（BCR）形成BCR/ABL融合基因。其编码的蛋白为P210。P210具有增强酪氨酸激酶活性，导致粒细胞转化和增殖。,1,4,2 见于 95以上CML,BCR/ABL融合基因,1,4 细胞遗传学及分子生物学改变,2,1.临床表,现：发,热、虚弱、体重下降，,脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫,血和出血，,对原来有效的药物变得失效。,2 加速期（accelerated phase，AP）:,活动期,2,2.实验室检查,：,2,2,1 血和/或骨髓原始细胞,10；,2,2,2 外周血嗜碱性粒细胞20；,2,2,3不明原因地血小板进行性减少或增高,原始细胞,原始细胞,CML加,速,期,2 加速期（accelerated phase，AP）:,2,2,4 除Ph染色体外又出现其他染色体异常如8、双Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色体i（17q）等,2,2,5 粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少。,2,2,6 骨髓活检显示胶原纤维显著增加。,46，xx,ph,i(17q),17号染色体长臂,等臂,9,22,17,2 加速期（accelerated phase，AP）:,3,1.临床表现：为CML的终末期，临床表现与AL类似；多数病例为急粒变，占60；急淋变占20；,3 急变期（blastic phase，BP）,3 急变期（blastic phase，BP）,3,2.实验室检查：,3,2.1 外周血中,原粒早幼粒细胞,30；,3,2.2 骨髓中,原始细胞,或原淋幼淋或原单幼单20;,3,2.3 骨髓中,原粒早幼粒细胞,50；,出现髓外原始细胞浸润。,CML急粒变,CML急淋变,CML急单变,三 诊断,不明原因的持续性白细胞数增高,+,NAP积分偏低或为零分+典型的血象骨 髓象+脾大+Ph染色体阳性.,Ph染色体虽为慢粒白血病标记染色体，但在2%急粒、5%儿童急淋及20%成人急淋白血病中也可出现，应注意鉴别。,男性，28岁，因左上腹肿块进行性肿大就诊。体检：肝肋下2cm。脾肋下4cm。血红蛋白140g/L，白细胞120,109/L，血小板200,109/L。本例最可能诊断为,A肝硬化脾功能亢进,B急性粒细胞白血病,C慢性粒细胞白血病,D类白血病反应,E骨髓纤维化,答案：C,试题点评：慢性粒细胞白血病以脾肿大为最显著的体征，该病例又有白细胞的增高，故应考虑慢性粒细胞白血病。,四 鉴别诊断,1.类白血病反应,1，1 可找到各自的病因，并随原发病治愈而自行缓解。,1，2 其脾大常不如CML显著，,1，3 骨髓增生程度比较轻，一般以成熟阶段的中性粒细胞为主，NAP反应强阳性，无Ph染色体，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。,1，4 血小板和血红蛋白量大多正常。,中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显增高见于,A慢性粒细胞白血病,B类白血病反应,C急性粒细胞白血病,D急性淋巴细胞白血病,E淋巴瘤,2 其他脾肿大性疾病,血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有原发病的临床特点，血象及骨髓象无CML的改变，Ph染色体阴性等。,四 鉴别诊断,3 骨髓纤维化,3,1 骨髓纤维化病人外周血白细胞数一般少于CML，且波动不大。3,2 NAP阳性。,3,3 幼RBC持续存在于外周血中，RBC形态异常，常有泪滴样RBC,3,4 骨髓穿刺往往发生,“,干抽,”,，骨髓活检可见纤维化病变。,骨纤血象,骨纤活检,幼红,原始,四 鉴别诊断,五 治 疗,26,CML的治疗发展历程,姑息性治疗,治愈性治疗,亚砷酸,脾照射,羟基脲,干细胞移植,联合化疗,-干扰素,伊马替尼,达沙替尼，尼罗替尼,马利兰,1865,1903,1953,1964,1975,1983,1999,2005,Hehlmann et al.,Lancet,2007,五 治 疗,（一）紧急处理白细胞淤滞症（leukostasis),血细胞单采清除,化疗前短期预处理：,口服羟基脲,防治高尿酸血症肾病,防治DIC：,纠正酸中毒、电解质,紊乱并发症。,CS-3000白细,胞分离机,五 治 疗,（二）,化学治疗,1羟基脲（hydroxyurea）,1,1 为S期特异性抑制DNA合成的药物,1,2 特点:,起效快(2-3天)，持续时间较短。与烷化剂无交叉耐药性。,骨髓的抑制作用轻；停药后能较快恢复，但仍需经常检查血象，以便调整剂量。,用法：常用剂量为3g/d，每日2次口服。待白细胞减至2010,9,/L左右时，剂量减半。降至1010,9,/L时，改为小剂量（0.51g/d）维持治疗。,男性，30岁，全身乏力，低热、伴左上腹肿块半年。肝肋下2cm，脾肋下7cm，化验：血红蛋白80g/L，白细胞140,109/L，血小板100,109/L，骨髓象原始粒细胞0.02，ph1染色体阳性。正确的治疗为,A大剂量抗生素抗感染,B脾切除,CHOAP方案化疗,D羟基脲口服,EVAP方案化疗,答案：D,试题点评：脾肿大，骨髓象原始粒细胞10%，ph1染色体阳性支持慢性粒细胞白血病，其化疗应选用羟基脲口服。,2白消安（busulfan，马利兰）,起效慢(2-3周)，但持续时间较长(2-4周)。,初始剂量为46mg/d，口服。,还可能促使慢性期提前急变。,五 治 疗,3靛玉红（indirubin）,从中药中提取的样品。剂量为150300mg/d，tid,2)疗效与白消安接近，对急变期无效。,4小剂量阿糖胞苷,1530mg/(m,2,d),，静滴，,五 治 疗,（三）-干扰素,（,interferon-,IFN-,）,机制,：,（1）,抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子（IRF）的基因表达，,从而影响自杀因子(Fas)介导的凋亡；,（2）还可增加Ph阳性细胞 HLA分子的表达，有利于APC和T细胞更有效地识别。,五 治 疗,（三）-干扰素,（,interferon-,IFN-,）,2.用法：,剂量为300 500万U/d，IH or IM，每周37次，持续数月至数年不等。,3.疗效：IFN-,能使50%70%的患者获血液学CR；10%26%的患者可获显著细胞遗传学缓解。,4.常见不良反应：畏寒、发热、疲劳、厌食、恶心、头痛、肌肉及骨骼疼痛。部分患者需减量，约25%患者因无法耐受而停药。,五 治 疗,（四）甲磺酸伊马替尼（Imatinib）,BCR/ABL融合基因,STI571,机制：酪氨酸激酶抑制剂，降低P210蛋白的酪氨酸激酶活性，切断CML发病主要环节。,治疗剂量：400600mg/d,疗效：血液学有效率可达98%，,不良反应：多轻微,存在问题：价格昂贵 25500元/月,维持治疗时间？,allo-HSCT是目前治疗根治CML的标准方法，,移植应在CML慢性期缓解后尽早进行；以45岁以下为宜。,移植成功者，其35年无病生存率为60%。,移植方式：allo-HSCT、auto,HSCT、CBT,(五)造血干细胞移植,(六)、脾放射和脾切除,目前脾区放射偶用于伴有胀痛的巨脾以缓解症状。曾研究脾切除作为治疗方法之一，但脾切除后既对慢性期无作用，也不能阻止急性变，更不能延长生存期，故目前多已弃用。,五 治 疗,38,附:2008NCCN CML 治疗指南,1 推荐伊马替尼作为CML的一线治疗,2 干扰素不再推荐作为CML的首要治疗选择,3 删去(2007.NCCN)关于异基因造血干细胞,移植作为CML一线治疗的推荐,4 达沙替尼、尼罗替尼作为CML二线治疗策,略,39,CML慢性期治疗原则,(Hehlmann et al.,Blood,2007),1.CML的早期阶段除了普通化疗方案外,如果经费允许,可以将伊马替尼作为治疗的一线用药,将其作为移植的桥梁.,2.对伊马替尼耐药的患者,可以考虑增大剂量或用第二代激酶抑制剂,或进行移植,40,通过第二代TKI药物,2030,进展期,获得CCyR,反应的时间一般很短，中位持续时间仅为3个月，最好是作为移植的桥梁,41,强调需要早期监测和干预进展,其他的药物，如第三代激酶抑制剂，目前正在研发中，期待治疗急变期,和耐药的CML.但此类药物对CML不是治愈性的，一般作为移植的桥梁,异基因造血,干细胞移植,加速期,急变期,4050,仅仅,20,无病生存,六,预,后,慢粒白血病化疗后中数生存期约39-47个月。,5年生存率25%-50%，个别可生存10-20年。,与预后有关因素有：脾大小；血中原粒细胞数；嗜碱及嗜酸粒细胞数；有无骨髓纤维化。,