*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,多发性硬化,(multiple sclerosis,MS,),多发性硬化(multiple sclerosis MS),1,多发性硬化,多发性硬化是是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可累及轴突及神经元细胞。,MS,病灶具有时间和空间多发的特点。,中枢神经系统中的髓鞘：,少突胶质细胞,(,oligodendroglia,),突起末端的扁平薄膜包卷并反复环绕轴突形成,;,周围神经系统中的髓鞘：,施旺细胞,(Schwann cell),的双层细胞膜反复环绕轴突所构成的板层结构。,髓鞘,(,Myelin,sheath,),多发性硬化 多发性硬化是是一种免疫介导的中枢神经,2,多发性硬化课件,3,以往研究认为，纬度愈高,MS,患病率愈高，南北半球亦然。大部分欧洲、以色列、加拿大、美国北部、澳大利亚西南部等地区患病率较高，高于,30/10,万，然而近年来某些地区流行病学调查结果与之相悖。比如西西里岛的流行病学调查。,女性患,MS,机率高于男性，男女之比为,1.8:1,。女性平均发病年龄小于,30,岁，男性略晚。,MS,发病危险年龄为,10,60,岁，在,MS,患者中,10,岁前发病者仅占,0.3-0.5%,，儿童期后发病率增加，,30,岁达高峰，,60,岁以后发病率很低。,多发性硬化流行病学,以往研究认为，纬度愈高MS患病率愈高，南北半球亦,4,近年来研究发现,MS,种族易感性有很大差别。英国高加索人群、北欧斯堪的纳维亚半岛及北美,MS,患病相当普遍，而地中海国家少见，东方、印度、非洲和土著居民中极少。白种人,MS,患病多见，南非黑种人发病率偏低，有色人种及亚洲人发病率介于白种人与黑种人之间，而且即使在一个国家内部也有很大差别。,多发性硬化流行病学,近年来研究发现MS种族易感性有很大差别。英,5,多发性硬化 病因学,感染因素：,如麻疹病毒，以及具有与人醇醛基转移酶,(TAL-H),交叉免疫性表位的,EB,病毒和,型单纯疱疹病毒均可能激发,MS,的发生。,多发性硬化 病因学感染因素：如麻疹病毒，以及具有与人醇醛基转,6,多发性硬化 病因学,细胞免疫因素：,由于免疫易感基因的存在，抗自身抗原免疫细胞的克隆，分子模拟机制与杭自身髓鞘免疫细胞系的激活，活化后的,T,细胞随即通过,BBB,，遇到特异性的,MHC-,抗原复合物，则驻留,CNS,系统中，发挥免疫效应。小胶质细胞在静止状态下只表达少量的,MHC,类分子、,CD45,、,CD14,、,Fc,受体。但这足以诱导活化的,T,细胞，特别是,Th1,细胞与其相作用，使这些细胞驻留在,CNS,中，并进一步激活，分泌大量的细胞因子，其中作用最强的是干扰素,(IFN-),与肿瘤坏死因子,(TNF),。反过来又使静止的小胶质细胞激活，激活后小胶质细胞表达更多的,MHC,类分子及粘附因子，分泌多种细胞因子，具有,APC,的功能，募集更多的,Th1,，扩大免疫事件。,多发性硬化 病因学细胞免疫因素：由于免疫易感基因的存在，抗自,7,体液免疫因素,：,B,细胞激活的,Th1,细胞能分泌多种促炎性细胞因子，免疫耐受的,B,细胞可产生多种自身抗体，导致组织损害。,这些自身抗体包括前体少突胶质细胞膜蛋白,(AN-2),；,2-3-,环核苷酸,3,磷酸二酯酶,(,CNP,),；脑干可溶性凝集素,(,CSL,),热休克蛋白,-60,鞘相关糖蛋白,(,MAG,),鞘碱性蛋白,(,MBP,),；少突胶质细胞髓鞘糖蛋白,(,MOG,),；少突胶质细胞特异性蛋白,(,OSP,),；蛋白脂质蛋白,(,PLP,),；人醇醛基转移酶,(,TAL-H,),。,自身抗体通过如下机制引起脱髓鞘：,ADCC,作用；通过激活自然杀伤细胞、巨噬细胞的,Fc,受体释放炎性介质；髓鞘的调理素作用以及膜攻击复合体的形成。,多发性硬化 病因学,体液免疫因素：B细胞激活的Th1细胞能分泌多种促炎性细胞因子,8,多发性硬化 病因学,并不是人类的,MBP,、,PLP,、,MOG,全部氨基酸序列都具有抗原性，只有髓鞘蛋白中的某些序列具有抗原性。例如,PLP,的第,139-151,氨基酸序列的抗原性最强，常用来免疫动物制成,EAE,模型。,多发性硬化 病因学并不是人类的MBP、PLP、MOG全部氨基,9,遗传因素：,MS,具有明显的家族倾向，遗传易质性在,MS,发病中也起重要作用，可能是多基因产物相互作用的结果。,HLA,是最初被证实，也是目前唯一被公认与,MS,密切关联的基因，研究发现其与,HLA,类抗原,HLA-DR2,相关。,多发性硬化 病因学,多发性硬化的具体发病机制至今不明,遗传因素：MS具有明显的家族倾向，遗传易质性在MS发病中也起,10,多发性硬化 病理,中枢神经系统内多发脱髓鞘斑块是本病的特征性表现，多分布于脑室周围和脑白质小静脉周围，随着病情好转可有反应性的胶质细胞增生，也可见轴索损害。,多发性硬化 病理中枢神经系统内多发脱髓鞘斑块是本病的特征性表,11,多发性硬化 临床表现,1.,运动症状,最为多见，发生率为,83%,以上。开始为下肢无力、疲劳、沉重感，继而变为痉挛性截瘫、四肢瘫，亦有偏瘫或单瘫，伴有腹壁反射消失、腱反射亢进和病理反射阳性。,2.,视神经受累,约,46%,以上的患者发生视神经炎，多从一侧开始，再侵犯另一侧，亦有双眼在短时间内先后受累，表现为视物模糊、中心暗点、视野缺损、色觉异常、眼球转动时球后疼痛等。多数患者视力障碍发生较急，有视力障碍者多有缓解,复发的特点。早期眼底无改变，后期可见视神经萎缩和球后视神经炎；视野改变可有双颞侧偏盲、同向性偏盲等。多数患者视力可于数周后开始改善，半数患者可遗留颞侧视乳头苍白。,多发性硬化 临床表现1.运动症状 最为多见，发生率为83,12,3.,眼球震颤与眼肌麻痹,约半数患者有眼球震颤，以水平性最多见，亦有水平加垂直、水平加旋转及垂直加旋转等。约,1/3,患者有眼肌麻痹。最常见者为核间性眼肌麻痹，为内侧纵束受累所致。多表现为双侧，复视是其常见主诉。若遇患者同时存在核间性眼肌麻痹和眼球震颤，则应高度怀疑患有,MS,的可能。,4.,共济失调,半数患者表现为断续性言语、四肢意向性震颤、随意运动及步态的共济失调。眼球震颤、意向性震颤和吟诗样语言称为,Charcot,三主征，先前认为此为临床诊断标准，但以后发现,Charcot,三主征仅见于部分 晚期患者，并非常见症状，亦非特有症状。,多发性硬化 临床表现,3.眼球震颤与眼肌麻痹 约半数患者有眼球震颤，以水平性最,13,5.,感觉症状,半数以上患者有感觉异常或迟钝、单肢痛性发作、阵发性瘙痒、行走时如踩棉花感等，检查时可发现痛温觉减退或缺失、深感觉障碍、,Romberg,征阳性等。部分患者可出现,Lhermitte,征或痛性强直性痉挛。,Lhermitte,征为颈髓受累征象，即当颈部过度前屈时，自颈部出现并沿肩背部或脊柱向下扩散的针刺样或触电样不适感，可传导至大腿前内侧，甚,至可到达小腿和足部。痛性强直性痉挛是四肢放射性异常疼痛感，使该部位发生强直性痉挛，经数十秒消失，可因手指运动或受刺激而诱发。,多发性硬化 临床表现,5.感觉症状 半数以上患者有感觉异常或迟钝、单肢痛性发作,14,6.,其他颅神经受损体征,面神经麻痹,(,多为中枢性,),，耳聋、耳鸣、幻听,(,迷路联系受损,),，眩晕和呕吐,(,前庭联系受损,),，咬肌无力等，病变多在脑桥。构音障碍和吞咽困难，病变在延髓；小脑病变亦可引起咽喉部肌肉共济失调而致构音和吞咽障碍。另外，较少见的症状还有舌肌瘫痪、三叉神经痛或面部感觉缺失。,7.,其他症状可有精神障碍,，如抑郁、易怒、脾气暴躁、或淡漠、嗜睡、反应迟钝、猜疑、迫害妄想等，较少见的有欣快、兴奋等。脊髓受累时可发生膀胱直肠功能障碍，如尿流不畅、尿急、尿频和尿失禁等，尿潴留较少见。自主神经受累，可出现性功能障碍、半身多汗和流涎等。,多发性硬化 临床表现,6.其他颅神经受损体征 面神经麻痹(多为中枢性)，耳聋、,15,多发性硬化 临床分型,复发缓解型,MS,(Relapsing Remitting Multiple Sclerosis,，,RRMS,),，,MS,的最常见病程类型，,80,MS,患者发病初期为本类型，表现为明显的复发和缓解过程，每次发作均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。随着病程的进展多数在,515,年内最终转变为,SPMS,。,继发进展型,MS,(Secondary Progressive Multiple Sclerosis,，,SPMS,),，,RRMS,后的一个病程类型，表现为在复发缓解阶段以后，疾病随着复发不能完全缓解并留下部分后遗症，疾病逐渐缓慢加重的过程。,RRMS,患者中约,50%,在,10,年内,/80%,在,20,年内转变为本型。,多发性硬化 临床分型,16,原发进展型,MS,(,Primary Progressive Multiple Sclerosis,，,PPMS,),，,MS,的少见病程类型，约,1015,MS,患者最初即表现为本类型，临床没有缓解复发过程，疾病呈缓慢进行性加重，并且病程大于一年。,进展复发型,MS,(,Progressive Relapsing Multiple Sclerosis,，,PRMS,),，,MS,的少见病程类型，约,510,MS,患者表现为本类型，疾病始终呈缓慢进行性加重，病程中有少数缓解复发过程。,多发性硬化 临床分型,原发进展型MS(Primary Progr,17,多发性硬化 辅助检查,1.MRI,检查,MRI,对多发性硬化的诊断具有重要价值，不仅可以辅助诊断，同时也有助于了解病灶活动性，是新药临床试验的重要评价指标。多发性硬化的典型,MRI,表现：,T2WI,扫描病灶,3 mm,，呈圆形或椭圆形，分布于近皮质、天幕下、脑室周围，多发高信号病灶；部分病灶可明显强化，呈环形或半环形。其非典型病灶如肿瘤样脱髓鞘。,多发性硬化 辅助检查1.MRI 检查,18,2.,诱发电位,诱发电位也是多发性硬化常用的检查方法，可以发现亚临床病灶。,2002,年，美国神经病学学会指南公布的诱发电位诊断标准：,（,1,）视觉诱发电位（,VEP,）检查很可能对发现患者进展为,CDMS,的危险性增加有帮助。,（,2,）体感诱发电位（,SEP,）检查可能对发现患者进展为,CDMS,的危险性增加有帮助。,（,3,）目前的证据尚不能推荐脑干听觉诱发电位（,BAEP,）作为判断患者进展为,CDMS,的危险性增加的有用的检查方法。,多发性硬化 辅助检查,2.诱发电位 多发性硬化 辅助检查,19,多发性硬化 辅助检查,3.,脑脊液检查,脑脊液检查有助于多发性硬化的诊断与鉴别诊断。一般多发性硬化患者脑脊液白细胞计数,50*10,6,/L,，蛋白定量,3 mm,；最后，脑脊液指标阳性不再作为原发进展型多发性硬化必不可少的条件,多发性硬化 诊断标准Poser 诊断标准(1983)Po,21,多发性硬化 诊断标准,多发性硬化 诊断标准,22,多发性硬化 诊断标准,临床证据系指出现神经系统症状与体征，可有客观证据亦可无客观证据，可完全是患者的主观感觉或在病史中所提供，也可为经医师检查发现的阳性体征；神经系统检查提供的客观体征，可提示中枢神经系统（大脑、脑干、小脑、视神经、脊髓）存在,1,个受损部位；两项临床证据中，其中,1,项可用病史来代替，足以提示多发性硬化的,1,个典型病变部位，且无其他疾病可以解释（如,Lhermitte,征、手失用、视神经炎、短暂性轻截瘫、典型复视、肢体麻木）；病变的亚临床证据系指通过各项检查发现的中枢神经系统病变，包括诱发电位、影像学检查等。对于发作次数的判断（时间），,2,次发作间隔需,1,个月，每次发作历时须,24h,。对于,病灶多发性的判定（空间）是指症状与体征不能用单一的病灶解释，如同时发生双侧视神经炎或双眼于,2,个