20040907,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,密盖息肾科应用及安全性,20040907,1,200409071,面临的问题,骨质疏松、骨折,骨痛,活性,VitD,治疗后引起的高钙血症（,30-67%,的患者用药,2-3,个月后会出现高钙血症）；且促进成骨细胞的同时也促进破骨细胞形成并增强其活性，,20040907,2,面临的问题骨质疏松、骨折200409072,密盖息-鲑鱼降钙素,1961,年，,H.Copp,首次发现,降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞,在低等动物类由腮体细胞分泌,20040907,3,密盖息-鲑鱼降钙素1961年，H.Copp首次发现20040,1,7,CYS,CYS,PRO,N,H,H,降钙素的结构,32,个氨基酸组成的多肽,在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的,40-50,倍,是鳗鱼降钙素的生物活性的,2,倍,密盖息为人工合成鲑鱼降钙素,20040907,4,17CYSCYSPRONHH降钙素的结构32个氨基酸组成的多,降钙素的生理作用,一种重要的神经递质,减轻疼痛,改善情绪,缓解紧张,抑制骨吸收,减少骨钙释放入血,（调钙的主要作用）,降钙素,维生素,D3,PTH,共同调节血钙,增加尿钙排出,促进尿钠、钾、镁、氯的排泄,20040907,5,降钙素的生理作用一种重要的神经递质抑制骨吸收降钙素增加尿钙排,解决问题一,骨质疏松、骨折发生率增加,20040907,6,解决问题一200409076,友谊医院透析室资料,212,例维持透析患者（,6,个月以上）,腰椎,BMD 0.90.16 mg/cm2,股骨干,BMD 0.770.11 mg/cm2,正常,22,人（,10.4%,）,骨量减少,76,人 （,35.8%,）,骨质疏松,63,人 （,29.7%,）,严重骨质疏松,51,人,(24.1%),20040907,7,友谊医院透析室资料212例维持透析患者（6个月以上）2004,破骨细胞在吞噬骨头，在,骨小梁上形成吸收陷窝,给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性,降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率,20040907,8,破骨细胞在吞噬骨头，在给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性,鲑鱼降钙素能够适度抑制骨转换,降钙素通过抑制破骨细胞前体向破骨细胞的转化，减少破骨细胞的数量，抑制骨吸收。这种过程是可逆的,双膦酸盐直接作用于破骨细胞，干扰细胞内代谢并导致破骨细胞调亡。这个过程是不可逆的,双膦酸盐,干扰破骨细胞代谢，导致细胞死亡,郭世绂，骨质疏松基础与临床。天津科学技术出版社，2001年，,P495,廖二元，代谢性骨病。人民卫生出版社，2003年，,P633,降钙素,两种骨吸收抑制剂作用机制比较,20040907,9,鲑鱼降钙素能够适度抑制骨转换降钙素通过抑制破骨细胞前体向破骨,鲑鱼降钙素长期应用减少再骨折风险,Chesnut III et al.A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osterporosis:the prevent recurrence of osteoporotic fracture study.Am J Med.2000;109:267-276,至少一次再发椎体骨折百分率（）,鲑鱼降钙素钙剂维生素,D,钙剂维生素,D,0,5,10,15,25,30,35,40,29.6%,19.3%,36%,相对危险性降低,（,P=0.03）,已发生1-5次椎体骨折的患者,随机、双盲安慰剂对照研究，入选1108名绝经后骨质疏松患者，每日给予100,IU(273,人)、200,IU(287,人),、400IU(278,人)的鲑鱼降钙素或安慰剂,(270,人)治疗5年。评估鲑鱼降钙素对患者新发椎体骨折的影响,20040907,10,鲑鱼降钙素长期应用减少再骨折风险Chesnut III et,0,2,4,6,8,10,髋部骨折,其他非椎体骨折,鲑鱼降钙素,显著降低非椎体骨折危险性,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,发生骨折的患者百分比（）,安慰剂,鲑鱼降钙素,9.3%,1.5%,8.2%,4.8%,*,P=0.08,54%,43%,*,*,危险性降低,危险性降低,*,P=0.02,（所有剂量组,合并统计）,20040907,11,0246810髋部骨折其他非椎体骨折鲑鱼降钙素显著降低非椎体,0,5,10,15,20,25,30,35,*,*,*,第,1,年,第,2,年,第,3,年,第,4,年,第,5,年,RRR=,与安慰剂相比的相对危险性,安慰剂,鲑鱼降钙素,200 IU,鲑鱼降钙素持续降低椎体骨折发生危险性,新发一处椎体骨折的患者百分比,%,年数,RRR,1,54%,1,2,40%,1,3,38%*,4,40%*,5,36%*,1,1,已有,1-5,处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,1,P0.20,*,p,0.05,20040907,12,05101520253035*第1年第2年第3年第4年第,解决问题二,骨痛,20040907,13,解决问题二 2004,友谊医院透析室资料,212,例维持透析患者（,6,个月以上）,骨痛发生率,:110,人 占,51.9%,非骨折及肿瘤的骨痛发生率,:79,人 占,37.3%,20040907,14,友谊医院透析室资料212例维持透析患者（6个月以上）2004,疼痛导致骨质疏松的恶性循环,疼痛,骨折,骨吸收,增加,病情,加重,骨质疏松,的,恶性循环,活动减少卧床,20040907,15,疼痛导致骨质疏松的恶性循环 疼痛 骨吸收 病情骨质疏松,降钙素多种途径快速解除骨痛,降钙素,调节神经细胞内钙离子浓度,抑制炎症组织生成前列腺素,升高,内啡肽,CNS,受体,快速、直接,长期、间接,逆转,骨丢失,急性疼痛,慢性疼痛,Azria M,et al.Possible mechanisms of the analgesic action of calcitonin.Bone.2002;30(suppl):80s-83s,注：以上部分结果为动物研究结果,20040907,16,降钙素多种途径快速解除骨痛降钙素调节神经细胞内钙离子浓度抑制,鲑鱼降钙素能够快速缓解骨痛,G.P.Lyritis et al.Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures.Acta Orthop Scand Suppl.1997 Oct;275:112-4,鲑鱼降钙素,安慰剂,*,P0.05 vs,安慰剂,*P0.001 vs,安慰剂,*P0.0001 vs,安慰剂,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,*,*,*,*,VAS,评分（卧位）,前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选32名老年男性患者和68名绝经后女性患者，随机接受鲑鱼降钙素鼻喷剂200,IU/,天(50人,),或安慰剂(50人)治疗28天，评估鲑鱼降钙素对非创伤性骨质疏松性椎体骨折疼痛的止痛作用,20040907,17,鲑鱼降钙素能够快速缓解骨痛G.P.Lyritis et a,多个研究证实降钙素肌注/鼻喷均能迅速止痛,文献,患者数,入选标准,给药剂量,试验时间,止痛起效时间,显著性,Arinociche et al.1987,32,AVF,OP,100,IU/,肌注,14天,n/m,P0.05,Run et al.1989,18,AVF,OP,200,IU/,鼻喷,4周,1周,P0.05,Gennari et al.1991,21,AVF,OP,200,IU/,鼻喷,30天,5天,P0.05,Lyritis et al.1991,56,AVF,OP,100,IU/,肌注,14天,4-6天,P0.01,Lyritis et al.1997,100,AVF,OP,200,IU/,鼻喷,4周,1,周,P0.0001,Silverman SL,et al.The analgesic role of calcitonin following osterporotic fracture.Osteoporos Int.2002;13:858-867,AVF:,急性脊椎骨折；,OP：,骨质疏松；,n/m：,未提到,20040907,18,多个研究证实降钙素肌注/鼻喷均能迅速止痛文献患者数入选标准,友谊医院透析室资料,密盖息针剂,100IU qod im,骨痛缓解,/44%,缓解时间,20040907,19,友谊医院透析室资料2004090719,解决问题三,高钙血症,20040907,20,解决问题三 2004090720,鲑鱼降钙素防治高钙血症,抑制破骨细胞的过度活性,降低骨转换率，减少骨吸收,促进肾脏对钙离子的排泄,减少胃肠道对钙的吸收,20040907,21,鲑鱼降钙素防治高钙血症抑制破骨细胞的过度活性20040907,治疗前,治疗一个月后,180,160,140,120,100,80,Gennari C.et al.1981,血钙浓度,(mg/l),16,位患有肿瘤骨转移伴高钙血症的病人每日肌注鲑鱼降钙素,100IU,，治疗,30,天,治疗前后对比,p220pg/ml,试验组,25,人,鼻喷,200IU/qod;,对照组,20,人,观察,1,年,结果,治疗组,BMD,增高,对照组,BMD,下降,血羟脯氨酸下降,证明抑制骨吸收,20040907,25,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察(二)背景 45例,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察,(,二,),碳酸钙,6g/d Al(OH)3 3g/d,磷结合剂,透析液,1.75-2 mmol/L,提示,:,补充足够的钙后不会产生高钙血症,20040907,26,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察(二)2004090,0,10,20,30,40,50,60,70,鼻炎,鼻出血,鼻窦炎,面红,恶心,消化不良,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,安慰剂,*,P0.01,*,不良反应发生率（）,安全性,鲑鱼降钙素,不良反应发生率与安慰剂相当,鲑鱼降钙素,20040907,27,010203040506070鼻炎鼻出血鼻窦炎面红恶心消化不,AMA:,骨质疏松治疗中风险及获益的比较,增加,无,无,无,子宫内膜癌,少许增加致癌危险,可能会降低雌激素受体阳性的乳腺癌的危险性,无,无,乳腺癌,乳房压痛,阴道出血,凝血障碍,静脉血栓危险,潮热,小腿痛性痉挛,消化不良,食道炎（服药后需保持直立,30,分钟以降低危险）,胃溃疡,鼻腔刺激症状,特异性不良反应,每日一次口服,任意时间,每日一次口服,任意时间,上午餐前,30,分钟口服,需大量饮水,每日一次鼻喷,任意时间,给药方式,十年以上的大型流行病学研究,3,年随机研究,4,年随机研究,5,年随机研究,长期应用证据,雌激素,雷洛昔芬,阿仑膦酸钠,鲑鱼降钙素鼻喷剂,American Medical Association.Managing Osteoporosis.May 2001.P.15-17,20040907,28,AMA:骨质疏松治疗中风险及获益的比较增加无无无子宫内膜癌少,友谊医院透析室资料,所用病人中 恶心呕吐者,4,例,/44,人,多发于体重轻,除水量大的患者,减量后好转,20040907,29,友谊医院透析室资料2004090729