,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药品多中心临床试验,黄 峻,1,一、大型临床试验的意义,二、大型临床试验的方法,三、大型临床试验设计原则,四、临床试验常用设计方案,五、大型临床试验的管理规范,2,一、大型临床试验的意义,3,1、限制和淘汰了某些疗效不肯定或有害措施,SPRINT-2,试验,未见硝苯地平对,AMI,早期生存率及,再梗死益处,结果：限制硝苯地平在,AMI,中使用,CAST,试验,氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再长期,用于抗室性心律失常的治疗,4,2、纠正小型试验的偏差,LIMIT-2,试验,19871992年 英国 累斯特,V MgSO,4,治疗,AMI 2316,例,28天病死率24%(,P=0.04),5,ISIS-4,试验,（1994年）,硫酸镁组 对照组,病例数 27413 27411,病死率 7.28%6.92%,O,一些小型研究提示硝酸酯类,对,AMI,生存率有益,ISIS-4 GISSI-3,结果正好相反,6,3、,增加了对某些疾病和治疗学的新认识,80年代初期 老年高血压无须治疗,1991年,SHEP,试验,（老年收缩期高血压试验）,治疗可脑卒中发生率,心血管总事件,治疗有益,7,4、提高临床医师科研能力5、建立协作网，开展一系列临床试验,8,二、大型临床试验的方法,9,临床试验根据目的分为两种,一、治疗性试验,ISIS-3,试验,GISSI-2,试验,STOP,试验,10,二、预防性试验,一级预防试验,美国医师健康试验,WOSCOP,试验,二级预防试验,MRFIT,试验,4,S,试验,CARE,试验,LIPID,试验,11,影响试验设计的因素,1 研究对象,疾病类型,入选标准,排除标准,确定样本量大小,协作规模大小,12,2、,处理因素,指外部施加的因素,药物、手术、疗法,非处理因素如年龄、性别、,饮食、心理状况要尽量加以控制,使两组均衡、可比,处理因素须标准化,同一批号药物,早期、后期手术熟练程度应一致,化学检测稳定,13,3、实验效应指标：,选作临床试验的指标应具备条件：,（1）相关性,起码条件,选择特异性指标反映本质,（2）客观性和稳定性,分为客观和主观两种,定量指标客观,定性指标（回答或主诉）,可能客观,可能主观偏见,14,三、大型临床试验设计原则,15,1、代表性,试验对象选择应符合统计学中,样本符合总体规律的原则,不同性别 不同年龄,不同程度的病情,16,2、对照,设立严格对照,对照方式,（1）安慰剂对照,适用条件,试验疾病尚无效果较好的药物，,短期不用药对病情影响不大,（2）标准对照,（3）相互对照,2个或几个试验组相互对照，,如几种药物，对比疗效,（4）自身对照,17,3、随机性,（1）简单随机,（2）区间随机,按试验对象入选先后，分成若干例数,相等之区间,再将每个区组内的对象作随机化分组,试验组和对照组相等，又经随机,（3）分层随机,（4）重复性,18,(5)盲法,可提高测量之客观性,单盲 病人不知,双盲 病人、医师均不知,三盲 评价结果人员也不知，,不利于保证病人安全,非盲法,外科手术治疗,改变病人危险因素、生活习惯,其他：如溶栓治疗,19,四、临床试验常用设计方案,20,一、平行对照试验,每例均随机分配，只接受一种处理因素。,（1）完全随机对照试验,又称单因素设计，最为常用,研究对象随机分至各组,每例只接受一种处理,21,（2）随机配比设计,试验对象按某些特征或条件配成对子，,减少实验误差，提高效率,配比的主要条件是：,对试验结果有影响之非处理因素,性别、年龄、病情轻重,22,（3）分层随机设计,先对那些与疾病预后有密切关系的非处理因素作分层，再根据对比组的多少决定每层的病例数，最后作随机分配。,23,（4）析因试验设计,适用于多个因素不同水平的平行对照试验,优点：同一试验解决不止一个问题,较难开展,适用情况：,同时研究多种不同的治疗或措施,多种治疗可以合并使用，,毒性作用危险极小,不同治疗的作用机理不同，,每种可以有不同结局或终点,治疗组合的交互影响慨率较小,24,25,二、交叉对照试验,又称轮换试验,是在自身前后对照与随机对照试验基础上发展而成的设计试验,每例可接受2种以上处理因素,26,EWPHE,试验,（欧洲工作组关于老年高血压研究）,安慰剂对照、双盲、分层随机试验,患者60岁,按性别（男、女）分为2层,按年龄（70岁、70岁）分为2层,按有无心血管并发症 分为2层,222=8个亚层,27,28,美国医生健康研究,使用阿司匹林、,胡萝卜素预防心血管病和减低癌症发生率之一级预防试验,22析因设计,随机对照,29,设计特点：,双盲,一级预防,22071例均匀分成4组,隔日服用阿司匹林或其安慰剂,隔日服用,胡萝卜素或其安慰剂,入选阶段 所有病例服上述二种药物，,有副作用或顺从性差者被剔除,终点,心血管死亡,服阿司匹林及安慰剂,癌症死亡,服,胡萝卜素及安慰剂,30,31,32,ISIS-3,试验,（第三次国际心肌梗死生存研究）,分析比较,SK、t-PA,及,APSAC,三种溶栓剂之疗效,分析比较阿司匹林与阿司匹林加肝素两种抗血栓治疗的疗效,6种疗法（32）的析因设计,A、B、C 3,个亚组间比较溶栓剂疗效,第一、二亚组间比较阿司匹林和阿司匹林加肝素的抗凝疗效,33,34,35,五、大型临床试验的管理规范,36,1试验方案设计,目的,主要终点,入选、排除标准,治疗方法,随访方法,编制研究工作手册,印制病例报告表格等,37,2、人员培训,各地研究负责人、协调员培训,协作会议、总结会议、情况交流、定期出版物,38,3、组织机构,领导管理委员会,监测委员会,终点事件评估委员会,国际合作中心,资料组,统计组,药品组,39,4、强调随机对照,5、保持盲法,试验药品和安慰剂一样,6、药品管理,妥善保存,发放、回收有记录,妥善处理剩余药品,40,7、伦理道德,知情同意书,地区伦理委员会审查通过,受试者自由退出,8、资料管理,9、定期监测资料,每年一次,41,10、评估终点事件,11、质量控制,定期公布研究质量报告,表格迟到率,永久中止治疗率,依从性,随访率,42,12、监查员职责,到所有中心监查至少1次/年,了解进度、发现问题、及时指导,13、统计分析,14、总结报告,43,谢 谢,44,