单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,赫赛汀,注射用曲妥珠单抗,靶向,基因治疗,提高患者生存,!,赫赛汀注射用曲妥珠单抗靶向基因治疗,提高患者生存!,1,HER2,是什么？,HER2是什么？,2,1=基因拷贝数,2=,mRNA,转录,3=细胞表面受体蛋白表达,4=细胞外受体功能域释放,A=HER2 DNA,B=HER2 mRNA,C=HER2 receptor protein,正常,扩增/过度表达,细胞核,细胞质,细胞膜,1,2,3,4,C,B,A,人体表皮生长因子受体,1=基因拷贝数A=HER2 DNA正常扩增/过度,3,HER2,阳性对治疗的意义,HER2,阳性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期,HER2,阳性,3,年,HER2,阴性,67,年,Slamon DJ et al.Science 1987;235:17782,HER2阳性对治疗的意义HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低,4,如何筛选适合赫赛汀,治疗的患者？,赫赛汀,治疗,赫赛汀,治疗,赫赛汀,治疗,重新检测,FISH,患者肿瘤标本,如何筛选适合赫赛汀治疗的患者？赫赛汀治疗赫赛汀治疗赫赛,5,赫赛汀,全球第一种延长,HER2,阳性转移性乳腺癌生存的人源化单抗,赫赛汀全球第一种延长HER2阳性转移性乳腺癌生存的人,6,赫赛汀,：靶向肿瘤基因的人源化单抗,用于治疗,HER2,阳性乳腺癌,治疗结果,生存率提高达,45%,疗效改善并持续,维持生活质量,95%,人源化,5%,鼠抗，具有高度亲和性,(K,d,=0.1nM),和特异性，显著降低免疫原性,(,HAMA),赫赛汀：靶向肿瘤基因的人源化单抗用于治疗HER2阳性乳腺癌,7,HER2过度表达,细胞,赫赛汀,与HER2受体结合,生长信号被阻断,抑制肿瘤细胞,生长,赫赛汀,作用机理,HER2过度表达赫赛汀与HER2受体结合生长信号被阻断抑制,8,赫赛汀,与过度表达HER2受体的细胞表面结合,诱导NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞,NK细胞和巨噬细胞释放各种活性因子溶解肿瘤细胞,NK细胞,巨噬细胞,赫赛汀,作用机理,赫赛汀与过度表达HER2受体的细胞表面结合诱导NK细胞和巨,9,赫赛汀,联合化疗增加抗肿瘤效果,去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型,Baselga J et al.Cancer Res 2019;58:282531,肿瘤体积,(cm,3,),24,20,16,12,8,4,0,515253545,515253545,时间(天数),时间(天数),对照,赫赛汀,阿霉素,紫杉醇,化疗,化疗+赫赛汀,肿瘤体积,(cm,3,),24,20,16,12,8,4,0,赫赛汀联合化疗增加抗肿瘤效果去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型,10,药代动力学,半衰期,=,28.5,5.0,天,血浆完全清除时间,=,体内完全清除药物时间需,24,周,(,在赫赛汀,用药后6月内使用蒽环类药物时应注意心脏毒性),药代动力学半衰期=28.5 5.0天,11,时间（周数）,赫赛汀,(g/mL),每周给药,每3周给药,140,120,100,80,60,40,20,0,147101316192225283134,时间(周数),赫赛汀,(g/mL),140,120,100,80,60,40,20,0,147101316192225283134,赫赛汀,每周和每,3周给药血清浓度对比,时间（周数）赫赛汀(g/mL)每周给药每3周给药140,12,赫赛汀,关键性临床介绍,赫赛汀关键性临床介绍,13,赫赛汀,关键性的临床试验,19922019,单药应用治疗,HER2,阳性的转移性乳腺癌,20192019,与化疗药物联合应用治疗,HER2,阳性的转移性乳腺癌,2019-2019,中国注册临床：单药治疗,HER2,阳性的转移性乳腺癌,欧洲上市,美国上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb4D5,HER2cloned,2000,2019,2019,1993,1992,1990,1985,2019,中国上市,赫赛汀关键性的临床试验19922019单药应用治疗HER,14,赫赛汀,单药治疗,HER2,阳性乳腺癌,研究设计：开放、单组、多中心临床研究,蒽环类化疗者,94%,紫杉醇化疗者,67%,放疗者,71%,内分泌治疗者,57%,BM,或,干细胞移植者,26%,进展期转移性乳腺癌,HER2,阳性,IHC2+/3+,均接受,1-2,个化疗方案无效,n=222,Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 2019;17(9):2639-48,赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌研究设计：开放、单组、多中,15,Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 2019;17:263948,No.ofresponders(%),REC=Response Evaluation Committee（独立疗效评价委员会）,ITT=intent to treat（意向治疗）,赫赛汀,单药治疗,HER2,阳性乳腺癌有效率,Cobleigh MA et al.J Clin Onco,16,疾病进展时间,(n=222),生存期,(n=222),中位数,=3.1,月,22%,病人病情稳定达,6,个月,中位数,=13,月,概率,时间(月),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间(月),概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,051015202530,051015202530,Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 2019;17:263948,赫赛汀,单药治疗,HER2,阳性乳腺癌,疾病进展时间生存期中位数=3.1 月中位数=13 月,17,Cobleigh M A et al.,J Clin Oncol,2019,17,263948,良好的单药治疗有效率,并具有持久的治疗反应和良好的耐受性,赫赛汀,单药治疗,HER2,阳性乳腺癌总结,Cobleigh M A et al.,J Clin On,18,赫赛汀,联合化疗,III,期临床研究,方案设计：开放、多中心随机对照临床研究,入选病例,（,n=469,）,未用过蒽环类,(AC),用过蒽环类,赫赛汀,+AC,n=143,AC,n=138,赫赛汀,+紫杉醇,n=92,紫杉醇,n=96,转移性乳腺癌,(MBC),HER2,阳性,(IHC2+/3+),MBC,尚未化疗,可测量病灶,KPS60%,Slamon D et al.N Engl J Med 2019;344;78392,赫赛汀联合化疗III期临床研究方案设计：开放、多中心随机对,19,赫赛汀,联合化疗疗效总结,H+AC,(n=143),AC,(n=138),H+P,(n=92),P,(n=96),H+CT,(n=235),CT,(n=234),中位 TTP(months),All,3+,7.8*,8.1*,6.1,6.0,6.9*,7.1*,3.0,3.0,7.4*,7.8*,4.6,4.6,有效率(%),56*,60,42,42,41*,49,17,17,50*,56,32,31,中位缓解时间（月）,9.1*,9.3,6.7,5.9,10.5*,10.9,4.5,4.6,9.1*,10.0,6.1,5.6,中位 TTF(months),7.2*,7.1,5.6,5.1,5.8*,6.7,2.9,2.8,6.9*,7.0,4.5,4.4,生存期（月）,26.8,31*,21.4,21,22.1,25,18.4,18,25.1*,29*,20.3,20,*,p0.05,All:n=469,3+:n=349,H=,赫赛汀,AC=,蒽环类,P=,紫杉醇,Slamon D et al.N Engl J Med 2019;344;78392,赫赛汀联合化疗疗效总结H+AC(n=143)AC(n=,20,IHC3+,乳腺癌患者总生存率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,05101520253035404550,18,25,时间(月),H+P,P,40%,H+CT,CT,p0.05,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,20,29,05101520253035404550,时间(月),生存概率,45%,生存概率,Slamon D et al.N Engl J Med 2019;344;78392,IHC3+乳腺癌患者总生存率1.00510152,21,赫赛汀,中国注册临床,目的,评价赫赛汀,在,HER2 2+/3+,转移性乳腺癌病人的疗效和安全性,研究时间,开始时间,2019,年,6,月,结束时间,2019,年,6,月,获得,IDP,时间,2019,年,9,月,赫赛汀中国注册临床目的,22,赫赛汀,中国注册临床疗效总结,肿瘤反应率,参加中心,总例数,CR,P,R,P,D,SD,总体有效率,ITT,(%),北京,307,医院,7,0,1,5,1,1/7,医科院肿瘤医院,3,0,1,1,1,1/3,上海肿瘤医院,6,0,3,3,0,3/6,天津肿瘤医院,11,2,1,5,3,3/11,武汉同济医院,4,0,1,3,0,1/4,Total,3,1,2,7,17,5,29.03,(9/31),赫赛汀中国注册临床疗效总结肿瘤反应率参加中心总例数CRPR,23,赫赛汀,关键性的临床试验总结,联合化疗,(,泰素,VS,泰素+赫赛汀,),中位,TTP,3.0,7.1,月,有效率,17,49%,总生存率,18,25,月,赫赛汀,单药,(,二线/三线用药,),18%,肿瘤反应率,中位生存期,16.4,月/反应持续时间,9,月,赫赛汀,单药,(,一线用药,),35%,有效率,中位生存期,24.4,月/反应持续时间,16,月,赫赛汀关键性的临床试验总结联合化疗(泰素 VS 泰素+,24,临床安全性,临床安全性,25,输液相关反应,注射相关发热和寒颤发生率,40%,，多为轻到中度,无常见化疗药物毒性反应如严重恶心、呕吐，也无脱发、血液系统毒性,寒颤,发热,疼痛,乏力,恶心,呕吐,头痛,首次注射,后续注射,不良事件发生率,（%）,输液相关反应注射相关发热和寒颤发生率40%，多为轻到中度寒颤,26,所有不良反应事件,所有不良事件,(p,0.05),注:注射相关反应在第二次及以后发生率,5%,寒颤,发热,关节痛,失眠,腹泻,咳嗽,心动过速,意外受伤,H+P,轻度中度重度,P,患者,(%),020406080100,患者,(%),020406080100,H+P,P,Slamon D et al.N Engl J Med 2019;344;78392,所有不良反应事件所有不良事件(p0.05)寒颤腹泻H+,27,心脏安全性,联合研究,H0648g,发生心衰患者人数发生心衰的百分比,严重度分级,%I,级,%II,级,%III,级,%IV,级,%,未评估,H+AC(n=143),38,27%,63792,AC(n=135),10,7%,211.51.51,H+P(n=91),11,12%,43202,P(n=95),1,1%,00010,心脏安全性联合研究 H0648gH+AC(n=14,28,赫赛汀,安全性总结,心脏毒性,目前赫赛汀,不应联合蒽环类药物化疗,严重输液相关反应,赫赛汀,不推荐用于因晚期肿瘤并发症所至静息时,呼吸困难患者,赫赛汀安全性总结心脏毒性,29,提高总体生存率,延缓疾病进展时间,延长无病生存期,延长治疗失败时间,赫赛汀,的关键性临床总结,提高总体生存率赫赛汀的关键性临床总结,30,赫赛汀,在中国批准的适应症,治疗,HER2,过度表达的转移性乳腺癌，作为单一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌,专利保护期至,2019,年,赫赛汀在中国批准的适应症治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌,31,赫赛汀,用法,首剂,4mg/kg，90,分钟内静脉滴注，观察,2,小时,维持剂量,2mg/kg,，每周一次，,30,分钟静脉滴注,疗程,用至疾病进展止,赫赛汀