,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肺间质性疾病的诊断治疗进展,中山大学附属第一医院呼吸内科,容中生,肺间质性疾病的诊断治疗进展中山大学附属第一医院呼吸内科,1,现代呼吸系统疾病四大疾病谱,感染性疾病(包括结核)、支气-肺肿瘤性疾病、气流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺间质性疾病(,ILD,)。,前三者的临床诊断已基本解决，而ILD在诊断与治疗方面尚存在问题，该类疾病有很强的致纤维化倾向，贻误早期诊断，常可致不可逆后果。,现代呼吸系统疾病四大疾病谱感染性疾病(包括结核)、支气-肺肿,2,间质性肺疾病的概念,ILD是指以肺泡炎为主要病变所引起的一组疾病群，随病变进展发生间质纤维化乃至蜂窝肺的病理改变。,ILD病变不仅限于肺泡壁，也可波及细支气管领域，由于细支气管和肺泡壁纤维化，使肺顺应性，肺容量减少和限制性通气功能障碍。细支气管的炎症及肺小血管闭塞引起通气/血流比例失调和弥散功能降低，最终发生低氧血症和呼吸衰竭。,间质性肺疾病的概念ILD是指以肺泡炎为主要病变所引起的一,3,ILD病因谱及分类,ILD包括一大组病因各异，但临床表现与X线征象相仿的,异质性疾病群,，在查找病因或明确病性质时，可按以下分类进行必要的病史和实验室评价：,环境或职业因素引起的ILD,：如外源性肺泡炎、有机/无机粉尘、气体/烟雾/蒸汽等。,药物或某些治疗引起ILD,：如抗生素、抗炎剂、抗肿瘤药、心血管药、口服降糖药、氧疗、放射治疗及吸毒等。,风湿病诱发ILD：,如风湿性关节炎、SLE、硬 皮病、多发性肌炎、皮肌炎、Sjgren综合征等。,ILD病因谱及分类 ILD包括一大组病因各异，但临床表现,4,ILD病因谱及分类,肺泡充盈性疾病：,弥漫性肺泡出血、Goodpasture综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、嗜酸性肺炎等。,肺血管病群ILD：,Wegeners 肉芽肿、Churg-strans综合征、过敏性血管炎、坏死性结节性肉芽肿等。,遗传性疾病：,家族性特发性肺纤维化、结节硬化症、Gaucher病、Niemann-pick病等。,原发性间质性肺疾病：,IPF、UIP、DIP、结节病、BOOP、LIP、组织细胞病等。,其他,ILD病因谱及分类肺泡充盈性疾病：弥漫性肺泡出血、Goodp,5,ILD病因谱及分类,间质性肺疾病(ILD)一般被分为原因不明和原因已明两大类。,前者除结节病、结缔组织病肺疾病外，特发性肺纤维化(IPF)是较为常见的一种疾病。后者中有矽肺、外源性过敏性肺炎等。,ILD病因谱及分类间质性肺疾病(ILD)一般被分为原因不明和,6,特发性肺间质纤维化(IPF),本病虽较少见，但临床时有发现，临床诊断有一定难度。其病因未明，目前认为遗传、感染(病毒感染)和免疫功能异常可能起一定致病作用。,发病机制,慢性炎症机制是IPF发病基础。但炎症和免疫效应性细胞究竟是怎样损伤肺实质细胞，导致结缔组织成分增生，最终引致肺纤维化仍未清楚。,IPF发病进程可概括为,肺泡炎,、,肺实质损伤,和修复(或,纤维化,)三个重要环节。,特发性肺间质纤维化(IPF)本病虽较少见，但临床时有发现，,7,一、肺泡炎,Am,被激活：,释放多种酶类、细胞因子、补体成分等启动或维持炎症过程。,释放中性粒细胞氧化物质如LTB4、IL、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒细胞进入肺泡腔加重肺泡炎症。,Am与粒细胞一起可释放毒性氧化物，氧自由基是肺实质尤其是上皮细胞的强损伤物质。,Am还有直接释放许多间质细胞的生长因子和纤维连接素(FN)、PDGF和胰岛素样生长因子。,除此外，中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等都参与肺泡炎的发生。,某些抗原类物质直接刺激，引起一系列免疫病理反应，一系列炎症、损伤作用发生。肺泡炎发生有许多细胞参加，其中,肺泡巨噬细胞(AM),起关键作用。,一、肺泡炎 Am被激活：某些抗原类物质直接刺激，引起一系列,8,二、肺损伤,弥慢性肺间质炎症造成广泛肺损伤是IPF发病中的重要环节,1.毒性化合物是主要的致损伤物质。中性粒细胞和巨噬细胞均释放而直接破坏肺组织,2.蛋白酶类 中性粒细胞来源的胶原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破坏肺组织,3.细胞毒性T细胞(CD,+,8,),可能参与,4.细胞粘附因子（或称结合素）的作用：,Am表面的,2,结合素和ICAM间相互作用可使粒细胞粘附于内皮细胞表面，从而穿过血管内皮细胞层到达炎症病变区域，同时损伤内皮细胞功能，引起内皮通透性改变。,二、肺损伤弥慢性肺间质炎症造成广泛肺损伤是IPF发病中的重,9,三、修复和纤维化,与肺损伤同时，复杂的修复过程也在进行，包括间质细胞增殖、基质成分生成增多，胶原代谢异常、肺纤维化过程持续进展，以蜂窝肺告终。,三、修复和纤维化与肺损伤同时，复杂的修复过程也在进行，包括间,10,综上所述，可假设在某种持续存在的抗原性物质刺激下，肺内淋巴细胞聚集，免疫球蛋白产生，在某些细胞因子如-,干扰素的作用下，同时还有免疫复合物一起使Am激活，活化的Am趋化白细胞形成肺泡炎，造成结缔组织和上皮、内皮细胞的广泛损伤。在Am释放生长因子的作用下，成纤维细胞增殖的成分不能拮抗，FB持续复制，纤维化不断进展。伴有平滑肌细胞的增殖，肺内血管也被累及。正常肺功能单位闭锁，形成大片疤痕组织而呈峰窝的终局改变。,综上所述，可假设在某种持续存在的抗原性物质刺激下，肺内淋巴,11,炎症细胞 实质细胞,肺纤维化,O,2,OH H,2,O,2,嗜酸性细胞,肥大细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,上皮细胞,内皮细胞,成纤维细胞,IL-4,IL-4 FGF-2,TGF,TNF IL-1,PDGF IGF-4,HB-EGF,TGF-,IL-4,IFN,ET-1,PDGF,TGF TGF,ET-1,PGE,2,FGFD 成纤维细胞生长因子,TGF 转移生长因子,IGF-1 胰岛素生长因子,HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子,IFN 干扰素,PGE 前列腺素E2,ET-1内皮素-1,炎症细胞,12,临床表现,1.症状：各年龄组均可罹病，以40-70岁较多,进行性加重的呼吸困难最主要症状，约占84-100%，一般进入呼吸功能不全，影响活动多在1-3年，少数年长者也能保持多年相对稳定不变。,刺激性干咳、合并细菌感染时有咳痰,乏力、厌食、消瘦等，发热较少见，有时有关节疼痛，但出现胸痛较少,2.体征：,安静时呼吸频率稍增加，稍活动即出现明显气短。晚期安静时，甚至吸氧情况下仍感明显呼吸困难。半数病人吸气时双肺底可闻及连续、高调湿性罗音(velcro,罗音)。,重症者发绀、低血症、至终末期才合并高碳酸血症,杵状指趾常见(64-90%)，但不伴有肺性骨关节病。,临床表现1.症状：各年龄组均可罹病，以40-70岁较多,13,胸部X线：,早期双下肺野模糊如磨砂玻璃样密度增高影，肺泡性浸润性病变，随病情进展，肺野内出现线性条状纹理，如细网格样，称网状阴影，在网状阴影上同时出现多数15mm,大小结节，则为网状结节状阴影。,病情晚期肺体积因纤维化而缩小，纤维条索影间可见环形小囊性透亮区称蜂窝肺，为纤维化伴终末细支气管扩张成腔所致。,95%以上的肺间质病变可经胸部平片发现，5%左右病者胸片可正常。,实验室检查,胸部X线：早期双下肺野模糊如磨砂玻璃样密度增高影，肺泡性浸润,14,2.,CT和高分辨CT(HRCT)检查,3.,肺功能检查,通过功能测定可发现限制性通气功能障碍；一氧化碳弥散数量下降。,PaO,2,降低不伴有PaCO,2,升高，或运动后PaO,2,明显下降是IPF肺功能检查特点。,4.,血清学检查,ESR常、血清免疫球蛋白、类风湿因子、抗核抗体阳性、部分病人血清中抗肺胶原抗体阳性。,5.,纤支镜检查和BAL,6.,肺活检,2.CT和高分辨CT(HRCT)检查,15,ILD影像学征象,应拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。,主要征象：,磨玻璃影：为模糊的密度增高影，反映肺泡渗出，浸润、为病变早期或急性阶段，属可逆性改变。,网状影：双肺底部网状形、提示间质水肿或纤维化，随病情发展，出现粗网状影，至病变晚期可出现环状条纹影。,结节影：结节大小、形状和边缘可各不相同，为肺内肉芽肿和肺血管炎。,网状结节影,大片弥漫性或节段性浸润和实变多见于嗜酸性肺炎和Boop等。,ILD影像学征象应拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(,16,肺功能检查,肺功能以限制性通气功能障碍为主，肺活量减少，残气量随病情进展而减少，随之肺容量也减少。最明显改变为一秒率(FEVI/FVC%)出现高值，如已达90%对支持ILD诊断最可靠。残气量降低情况下发生MEFV为最大峰值和V50、V25增大对ILD诊断也有用。,动态观察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的变化对ILD预后有意义。,影响生存率的指标：VC在80%以下、FEV1.0%90%以上、DLco 50%以下及PaO2在8.01 KPa以下。,肺功能检查肺功能以限制性通气功能障碍为主，肺活量减少，残,17,支气管肺泡灌洗液（,BAL）,BAL对某些种类的ILD诊断有意义。对病因不明的许多ILD诊断意义不大。,但BALF中淋巴细胞增多者，预期对糖皮质激素有良好反应；而PMN、EOS显著增多者单纯激素疗效不佳。,支气管肺泡灌洗液（BAL）BAL对某些种类的ILD诊断有意义,18,病理检查,最终确诊有赖病理活检：,FNALB,TBLB,TGLB,OLB,病理检查最终确诊有赖病理活检：,19,肺间质疾病具有下列特征应考虑,开胸肺活检,相对年轻者65岁,发热、体重,、盗汗、咯血者,有明确肺间质病家族史,外周血管炎的相关症状，体征,气胸病史(尤其是反复发作者),非典型的IPF放射学特征,难以解释的胸外表现,迅速进展的病变,X线影像长期稳定的肺间质病者，出现病情迅速恶化和/或新症状伴胸片出现新的异常,肺间质疾病具有下列特征应考虑开胸肺活检相对年轻者50岁,2.隐袭起病或无法解释的呼吸困难,3.病程3个月,4.双肺听到吸气性帛裂音(velcro,罗音),临床符合以上4条主要标准和3次要标准可考虑诊断IFP,ATS和ERS联合提出非创伤性IPF诊断标准主要标准次要标准,24,特发性肺纤维化分类,(Idiopathic pulmonary fibrosis),Liebow 1975,寻常型间质性肺炎(UIP),脱屑性间质性肺炎(DIP),细支气管炎性间质性肺炎(BIPORBOOP),淋巴细胞间质性肺炎(LIP),巨细胞性间质性肺炎(GIP),Katzenstein 1998,寻常型间质性肺炎=特发性肺纤维化(UIP=IPF),脱屑性肺炎/呼吸性细支气管炎ILD(RBILD),急性间质性肺炎(AIP),非特异性间质性肺炎(NSIP),特发性肺纤维化分类(Idiopathic pulmonar,25,1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型,UIP,中年人常见,临床起病隐袭，慢性经过，干咳、进行性呼吸困难，杵状指50%,X-Ray:,肺容积减少，不同程度蜂窝肺,病理：病变不均一，分布多变，成纤维细胞、胶原纤维疤痕和蜂窝肺改变。,预后不良，死亡率5070%，平均生存期2.86年,激素治疗反应尚好,DIP/RBILD,男性多发,起病隐袭，干咳、气促,半数有杵状指(趾),1/4肺底部呈模糊、磨玻璃样变，通常无蜂窝肺改变,肺泡腔内见巨噬细胞均匀分布,60%病人对糖皮质激素治疗反应良好,AIP,起病急剧,病前多有“感冒”样症状，咳嗽、呼吸困难，半数有发热,双肺弥漫细结节及磨玻璃样影,肺泡上皮细胞损害，炎性细胞进入肺泡腔，透明膜形成,预后不良，死亡率高5080%(平均62%)生存期短，多在12个月内死亡,激素治疗效果不佳,NSIP,任何年龄,咳嗽、气促，10%发热,双侧间质浸润影及磨玻璃影,肺泡壁增厚及不同程度炎症、纤维化，肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细胞混合浸润,预后较好,激素反应尚好,1998年Katze