*,*,单击此处编辑母版标题样式title,单击此处编辑母版文本样式 words,第二级words,第三级words,第四级words,第五级words,药物分子设计 Drug Design,施 华,1,药物分子设计 Drug Design施 华1,课时安排,讲课 40学时,Week 8,12，14,18,周二、四下午5,6节,东九楼C102,C101,上机16学时,Week 14,15,16,17,周四晚912节,东十一楼2楼机房,2,课时安排讲课 40学时 2,教材,化学工业出版社,徐筱杰 等编著,定价75元,3,教材化学工业出版社3,药物分子设计 Drug Design,第一讲 Overview,4,药物分子设计 Drug Design第一讲 O,主要内容,药物研究和开发的历史及现状,药物开发流程,现代药物研究的四大技术支柱,计算机辅助药物分子设计课程介绍,5,主要内容药物研究和开发的历史及现状5,药物的来源,天然的,矿物质（镁、磷酸盐、铁盐）,动物（肝素、胃蛋白酶、胰岛素）,植物（吗啡、利血平、紫杉醇）,合成的,阿莫西林、安定,什么是药物？,What is Drug?,罂粟,萝芙木,紫杉醇,6,药物的来源什么是药物？What is Drug?罂粟萝芙木,药物的剂型,Drug Formulation,按给药途径分：,经胃肠道给药（,口服：,溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、冲剂、散剂、胶囊剂、片剂；,直肠给药：,灌肠剂、栓剂）,不经胃肠道给药（,注射给药：,皮下注射、皮内注射、肌肉注射、静脉注射；,呼吸道给药：,吸入剂、气雾剂；,皮肤给药：,外用溶液剂、搽剂、洗剂、软膏剂、糊剂、贴剂；,粘膜给药：,滴眼剂、滴鼻剂、舌下片剂、口颊片剂、口腔膜剂）,按分散系统分：,真溶液类剂型（溶液剂、糖浆剂、甘油剂、溶液性注射剂）,胶体溶液类剂型（胶浆剂、涂膜剂）,微粒剂型（脂质体、微球剂，毫微胶囊剂）,乳剂类剂型（口服乳剂、静脉乳剂、搽剂、软膏剂）,混悬液类剂型（合剂、洗剂、婚悬剂、注射用混悬液）,气体类剂型（气雾剂、吸入剂、喷雾剂）,固体类剂型（片剂）,7,药物的剂型Drug Formulation按给药途径分：按,药物研究发展史,From The Phenomenological Era To The Biochemical&Cellular Era,偶然发现：青霉素的发现,先导化合物优化：头孢菌素、青蒿素衍生物,随机筛选：链霉素的发现,药物新用途：Viagra,8,药物研究发展史From The Phenomenologi,药物研究发展史,The Post-genomics Era,合理药物设计,Rational Drug Design,以蛋白质为受体的合理药物设计循环,9,药物研究发展史The Post-genomics Era合,药物研究发展史,Comparison,药物和疾病靶体的关系锁匙关系,传统药物研究 合理药物设计,VS,10,药物研究发展史Comparison药物和疾病靶体的关系,药物开发流程,Drug Discovery&Development,Drug Discovery,Research Phase,Drug Development,Phase,Market,此阶段目的：,确定药物作用靶点；,确定与靶点作用的先导化合物；,优化先导化合物；,筛选最佳分子进入下一阶段,4-5年,此两阶段的目的：,生产出安全、有效的治疗药物,8-10年,In silico,In vitro,(tissue or cell from animal or human),In vivo,(animal,human),80%-90%of potential drugs,fail,in the development phase(pre)clinical trials,Causes:ADMET,efficacy and side effects,A=Absorption,D=Distribution,M=Metabolism,E=Excretion,T=Toxicity,11,药物开发流程Drug Discovery&Develo,Why do projects fail?,Reasons for the failure of 198 new chemical compounds(NCEs)in clinical development,Kennedy.,DDT,1997,2,:436-444,(ADME),12,Why do projects fail?Reasons f,药物研究与发展现状,Cost of Research&Development,合成 10000 个,100个安全,10个用于临床,1个批准上市,13,药物研究与发展现状Cost of Research&D,药物研究与发展现状,Cost of Research&Development,一个新处方药的R&D花费，2002年已达到$802million,14,药物研究与发展现状Cost of Research&D,药物研究与发展现状,Investment Distribution,15,药物研究与发展现状Investment Distribut,药物研究与发展现状,Revenue of Marketed Drug,只有3/10的药物面市后收入超过R&D花费,16,药物研究与发展现状Revenue of Marketed,药物研究与发展现状,Marketed small-molecule drug targets by biochemical class,Hopkins and Groom,Nature Rev.Drug,Disco.,2002,1,(9):727-730,17,药物研究与发展现状Marketed small-molecu,药物研究与发展现状,目前最热门的几类药物,心血管系统药物,胃肠道系统药物,心理健康类药物,老年疾病类药物,抗癌药物,18,药物研究与发展现状目前最热门的几类药物18,药物开发流程,Drug Discovery&Development,Investigation New Drug,New Drug Application,19,药物开发流程 Drug Discovery&Devel,药物开发流程,Drug Discovery&Development,时间分配,20,药物开发流程 Drug Discovery&Devel,药物开发流程,Drug Discovery&Development,21,药物开发流程 Drug Discovery&Devel,药物开发流程,The Discovery Phase,Genomics,proteomics,and biopharm,Bioinformatics&molecular biology,High-throughput screening&assays,Virtual screening and library design,Combinatorial chemistry,Docking,In vitro,&,in silico,ADME testing,Other computational methods,22,药物开发流程The Discovery PhaseGeno,药物开发流程,The Development Phase,临床前研究 Pre-clinical Studies,药效&副作用,药物的作用机制,动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）,ADME参数（药代动力学）,生物利用度，口服生物利用度,药物剂型试验,广泛的动物实验,相应参数,23,药物开发流程The Development Phase临床,药物开发流程,The Development Phase,临床试验 Clinical Trials,测试药物对人的,安全性,与,有效性,一期临床,：,初步测试对人的安全性，药代动力学（ADMET），药物-药物，药物-食物相互作用,20-80例健康志愿受试者，为期一年,二期临床：,测试疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照）,200-300例患者，为期两年,三期临床：,长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效,1000-5000例患者，为期三年,24,药物开发流程The Development Phase临床,现代药物研究四大技术支柱,分子生物学、基因组学及蛋白质组学,Molecular Biology,Genomics and Proteomics,发现疾病靶标,25,现代药物研究四大技术支柱分子生物学、基因组学及蛋白质组学25,现代药物研究四大技术支柱,组合化学,Combinatorial Chemistry,3,222=24种组合,26,现代药物研究四大技术支柱组合化学 Combinatorial,现代药物研究四大技术支柱,高通量筛选,High Through-put Screening,一天可测量100,000个化合物,可能有几万对蛋白质靶体表现出活性,需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究,27,现代药物研究四大技术支柱高通量筛选 High Through,涵盖的学科Disciplines Involved,化学,合成、分离、扩大生产,生物学,生物模型、,生物试验（in vitro,in vivo）,生物技术,克隆、分离、功能基因组学、,确认疾病相关靶体、试验确认,建模,计算机辅助药物设计,28,涵盖的学科Disciplines Involved化学合成,涵盖的学科Disciplines Involved,生物信息学,Bioinformatics,生物医学信息学,Biomedical Informatics,化学信息学,Chemoinformatics,29,涵盖的学科Disciplines Involved生物信息,药物分子设计课程介绍Course Introduction,30,药物分子设计课程介绍Course Introduction,药物分子设计课程介绍Course Outline,最优化方法,量子力学理论,分子力学理论,构象分析方法,溶剂效应,结合自由能计算,定量构效关系方法研究,药效团模型方法,分子对接方法,药物筛选方法,上机,上机,上机,上机,31,药物分子设计课程介绍Course Outline最优化方法,思考题,画出药物开发流程,32,思考题画出药物开发流程32,