单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病肾病的中西医结合治疗新进展,糖尿病肾病的中西医结合治疗新进展,糖尿病肾病呈逐年升高趋势,糖尿病在全球范围内呈上升趋势（2012年占总人口5%）,DKD在发达国家已成为终末期肾衰的首要原因,中国终末期肾衰的第二位原因，上海老龄人ESRD首位原因,A:Four major reason for ESRD,B:incidence of DN as a cause for ESRD,Cheol Whee Park,Diabetes Metab J 2014;38:252-260,糖尿病肾病呈逐年升高趋势糖尿病在全球范围内呈上升趋势（201,提 纲,1.DKD的临床及病理诊断,2.DKD发病机制及新进展,3.延缓DKD进展的治疗及干预措施,4.中西医结合研究新进展,提 纲1.DKD的临床及病理诊断,4,糖尿病肾病的临床诊断,问题：,是否临床实验室指标足以确诊DKD？,如何区别非糖尿病肾脏病？,4糖尿病肾病的临床诊断问题：,糖尿病肾病-DN，DKD，DG？,糖尿病肾脏疾病,(,DiabeticKidneyDisease,，,DKD),指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变,用DKD替代“糖尿病肾病”,（,diabetic,nephropathy,DN,）是,与现有的慢性肾脏病（,chronic kidney disease,，,CKD,）,概念相统一,如果肾脏穿刺病理检查证实则称为“糖尿病肾小球病变”,（,diabetic glomerulopathy,）,糖尿病肾病-DN，DKD，DG？糖尿病肾脏疾病(Diabe,高糖和蛋白尿引起和加重肾损害,一旦出现蛋白尿，GFR每年丢失2-20ml/min,UAE,ESRD,高糖和蛋白尿引起和加重肾损害一旦出现蛋白尿，GFR每年丢失2,DKD早期诊断困难,目前尚无能有效反映DKD进展的特异性敏感标志物,早期诊断和监测DKD进展，依赖定期实验室检查：,1型糖尿病确诊后5年、2型糖尿病一旦确诊，即应定期监测尿蛋白/肌酐（ACR）、血肌酐水平，评估GFR,DKD早期诊断困难目前尚无能有效反映DKD进展的特异性敏感标,Standards of medical care in diabetes2013.Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S1166,DKD监测,流程：,Standards of medical care in d,DKD诊断依据,1.有糖尿病史，尿白蛋白排泄(Urine Albumin Excretion.UAE)升高（ACR30mg/g肌酐，或300mg/24h尿标本）,2.具有糖尿病性视网膜改变,3.临床或实验室证据显示,不,存在其他肾脏疾病,Kidney Int Suppl 2013;3:1150.,DKD诊断依据1.有糖尿病史，尿白蛋白排泄(Urine Al,临床进展并非单一模式,1.部分仅停留在蛋白尿期而不伴有肾功能进行性下降，可以逆转而恢复到正常尿蛋白水平,2.部分表现为进行性肾小球滤过率（GFR）下降，但不伴随显著的蛋白尿,3.应注意鉴别糖尿病性肾小球病变（diabetic glomerulopathy）或非糖尿病性肾脏病（non-diabetic renal disease.NDRD）,临床进展并非单一模式1.部分仅停留在蛋白尿期而不伴有肾功能进,注意与非糖尿病肾病（NDRD）进行鉴别,糖尿病伴蛋白尿者约20-50%为NDRD,对怀疑NDRD者应积极行肾穿刺以明确肾脏诊断，有利于区别DG、NDRD，或者DG+NDRD；有助于明确NDRD病理类型，从而制定正确的治疗方案,Prakash J.JAPI JUNE 2007,55,412,注意与非糖尿病肾病（NDRD）进行鉴别糖尿病伴蛋白尿者约20,国外：620例糖尿病肾穿刺结果,37%为DN,36%为NDRD，27%为DN合并 NDRD.,NDRD中：22%为FSGS，18%为高血压肾小球硬化，17%为急性肾小管坏死，7%为IgAN，8%为MN,Sharma SG,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2013;8(10):17181724.,国外：620例糖尿病肾穿刺结果37%为DN,36%为NDR,NDRD的临床线索,发生急性AKI、低补体C3/C4水平、镜下血尿等提示NDRD；但不能依据有微量血尿和缺乏视网膜病变者来判断NDRD，主要线索有：,i 肾功能正常的肾病综合证，,ii 有肾损害但无蛋白尿，,iii缺乏视网膜病变（50-70%DKD无RP），,iv 肾功能突然出现恶化,v 活动性尿沉渣，,vi 肉眼或镜下血尿，,vii糖尿病病程短。,Raparia K,et al.Arch Pathol Lab Med.2013 Mar;137(3):351-9,NDRD的临床线索发生急性AKI、低补体C3/C4水平、镜下,多变量的DKD诊断工具,基于6个变量:糖尿病时间(Dm)，血压(Bp)，糖化血红蛋白（Gh），视网膜病变(Dr)，血尿(Hu)，血红蛋白（Hb.,P,DN,=exp(0.846+0.022 Dm+0.033 Bp+2.050 Gh2.664 Hu0.078 Hb+2.942Dr)/1+exp(0.846+0.022 Dm+0.033 Bp+2.050Gh2.664 Hu0.078 Hb+2.942 Dr),P,DN,0.5-DN可能性大,P,DN,0.50.5-NDRD可能性大,对110例患者分析结果：敏感性90%，特异性92%,J.Zhou et al.Nephrol Dial Transplant(2008)23:19401945,M.LIU et al.Journal of Diabetes 6(2014)519526,多变量的DKD诊断工具基于6个变量:糖尿病时间(Dm)，血压,DKD肾脏病理分为4型（IIV）,基底膜增厚,轻度系膜增宽,重度系膜增宽,结节性硬化,进展性DN,Thijs W,et al.J Am Soc Nephrol 21:556563,2010,DKD肾脏病理分为4型（IIV）基底膜增厚轻度系膜增宽重度,主要,结构改变：微血管改变（基底膜增厚）+细胞结构异常（足细胞病、系膜ECM堆积、肾小球硬化）,(J Diabetes Invest,doi:10.1111/j.2040-1124.2011.00131.x,2011),主要结构改变：微血管改变（基底膜增厚）+细胞结构异常（足细胞,典型的DKD肾脏病理改变,K-W结节形成,系膜基质增宽,基底膜增厚,电镜示足突融合,典型的DKD肾脏病理改变K-W结节形成系膜基质增宽基底膜增厚,血管病变程度评分,Thijs W,et al.J Am Soc Nephrol 21:556563,2010,血管病变程度评分Thijs W,et al.J Am So,19,D,KD发病机制及新发现,19DKD发病机制及新发现,DKD病理机制复杂：,1.,高糖导致的血流动力学改变（RAS激活、高血压）,2.代谢紊乱（糖、脂肪酸代谢异常、AGEs等）,3.遗传易感性（表观基因、能量、蛋白修饰等）,引起肾固有细胞行为改变，免疫系统参与的炎症反应，导致细胞功能和结构异常。,DKD病理机制复杂：,meta分析显示与11个重要基因多态性相关：,VEGFA,CCR5,CCL2,IL-1,MMP9,EPO,IL-8,ADIPOQ and IL-10.rs1800871(T)为危险因素，IL-10 为保护因子,通过染色质DNA甲基化、组蛋白赖氨酸乙酰化和甲基化等表观遗传机制，影响转录因子识别序列，改变等位基因调控,遗传背景-与DKD相关的基因多态性改变,Nazir et al.BMC Medical Genetics 2014,15:103,Mooyaart AL.Clin Exp Nephrol.2014;18(2):197200,meta分析显示与11个重要基因多态性相关：遗传背景-与,Tan AL,et al.Am J Physiol Renal Physiol 298:F763F770,2010,非酶糖基化终末期产物（AGEs）沉积加剧糖尿病微血管病变,Tan AL,et al.Am J Physiol Rena,足细胞病变,高糖、AGEs及脂质过氧化，使足细胞凋亡脱落而数目下降，残存足细胞为覆盖的面积增大肾小球基底膜（GBM）而出现体积肥大、足突增宽，引起肾小球滤过膜屏障通透性增加，导致大量蛋白尿发生。,足细胞病变,总之，DKD发生和进展机制涉及RAAS，细胞因子、生长因子、胰岛素、AGE、高糖等多种途径,Forbes JM,Cooper MEPhysiol Rev 93:137188,2013,总之，DKD发生和进展机制涉及RAAS，细胞因子、生长因子、,25,D,KDDKD治疗及干预靶点,问题：能否确切地延缓DKD进展？,25DKDDKD治疗及干预靶点问题：能否确切地延缓DKD进展,DKD干预措施,传统治疗：,1.控制血糖,2.抑制RAAS,3.调脂,4.抗炎,5.改变生活方式,新靶点：,中医药治疗,DKD干预措施传统治疗：,降糖达标,早期强化降糖治疗，可降低蛋白尿，延缓DKD进展,DCCT研究：,1365例1型DM入选，随访10年结果：强化降糖降低微量/大量蛋白尿发生。2014年发表历时30年观察结果：强化治疗可使DN风险显著降低50%；使微量白蛋白尿进一步恶化的几率显著降低,UKPDS研究：,3867例2型DM入选，随访10年,结果：蛋白尿下降24%，肌酐翻倍下降60%，强化降糖延缓肾损害发生,ADVANCE研究：,11140例2型DM入选，随访,结果：强化降糖(HbA1c,6.5%)降低DN发生，ESRD发生降低65%,VADT研究：,1791例2型DM入选，随访6年,结果：强化降糖(HbA1c=6.9%),微量蛋白尿进展延缓，但对GFR影响不大,Holman RR,et al.N Engl J Med.2008;359(15):15771589.,Perkovic V,et al.Kidney Int.2013;83(3):517523.,降糖达标早期强化降糖治疗，可降低蛋白尿，延缓DKD进展Hol,注意！强化降糖治疗增加低血糖风险,UKPDS(2,型糖尿病,),1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286,；,2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.,DCCT(1,型糖尿病,),发生,1,次或,1,次以上严重低血糖,的患者比例（,%,）,5,4,3,2,1,0,0,3,6,9,12,15,随机化后时间（年）,强化组,常规组,研究期间,HbA,1C,水平,(%),100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,低血糖发作