单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,西格列汀的双调控治疗糖尿病机制,西格列汀的双调控治疗糖尿病机制,1,内 容,胰岛功能异常的再认识,肠促胰素调控 细胞治疗T2DM,捷诺维,(,西格列汀,),临床应用价值,小结,内 容胰岛功能异常的再认识,2,胰岛功能异常包括细胞及细胞功能异常,糖代谢平衡(,glucose homeostasis),由胰岛分泌相反作用的2类激素来维持：细胞分泌胰岛素，细胞分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖,1,2,2型糖尿病的标志(,hallmark,)包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是,双激素缺陷(,bi-hormonal,),，这种异常见于,IGT,及疾病早期,3-5,1)Unger RH.Metabolism 1974,23:58193 2)Meece J.Curr Med Res Opin.2007,23(4):933-44,3)Larsson H,et al.Diabetologia,2000,43:194202 4)Ahrn B，Curr Diab Rep 2003;3:365372.,5)Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7,胰岛功能异常包括细胞及细胞功能异常糖代谢平衡(gluc,3,T2DM胰岛结构异常：,细胞数量减少，细胞比例增加,1)Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7.2)Mu J,et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3):148-154.,细胞与细胞数量比例,*,*P0.05,器官捐献者,胰腺部分切除者,胰腺部分切除者,T2DM胰岛结构异常：1)Goke B.Int J Cl,4,细胞比例,细胞数量,高血糖,胰高糖素,胰岛素,2型糖尿病的核心：胰岛,细胞及细胞,异常,1)Unger RH,et al.Lancet,1975,1:14-16,2)Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7.,细胞比例细胞数量高血糖胰高糖素胰岛素2型糖尿病的核心：,5,-60,0,60,120,180,240,360,330,300,270,240,110,80,140,130,120,110,100,90,120,90,60,30,0,血糖(mg%),胰岛素(,U/mL),胰高糖素(pg/mL),进餐,时间(分钟),胰岛素反应减弱,胰高糖素反应增强,2型糖尿病,正常人群,胰岛素和胰高糖素分泌异常导致T2DM高血糖,Mller WA et al.,N Engl J Med,.1970;283:109115.,-60060120180240360330300270240,6,内 容,胰岛功能异常的再认识,肠促胰素调控 细胞治疗T2DM,捷诺维,(,西格列汀,),临床应用价值,小结,内 容胰岛功能异常的再认识,7,N=10 patients,with type 2 diabetes.Patients were studied on two occasions.A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,葡萄糖,(mmol/L),胰高血糖素,(pmol/L),时间,(,分钟,),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰剂,GLP-1,输注,胰岛素,(pmol/L),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,当血糖达到正常，,则胰岛素不再释放，,胰高糖素不再被抑制,Infusion,Nauck MA et al,Diabetologia,1993;36:741744.,*p0.05 GLP-1 vs.安慰剂,GLP-1以葡萄糖依赖方式 促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,N=10 patients with type 2 diab,8,GLP-1 抗,细胞凋亡,第1天,GLP-1治疗的细胞,对照,第3天,第5天,Adapted from Farilla L et al,Endocrinology,2003;144:51495158.,加入GLP-1培养的胰岛细胞能够更长时间的保持其完整性.,在体外保护人胰岛细胞形态：,GLP-1 抗细胞凋亡第1天GLP-1治疗的细胞对照第3天,9,GLP-1在T2DM中的降糖作用,促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半,GLP-1在T2DM中的降糖作用促胰岛素和抑胰高糖素的效,10,肠促胰素类药物与胰岛素促泌剂的区别,肠促胰素类药物,磺脲类/格列奈类,作用靶点,胰岛,细胞&,细胞,胰岛,细胞,药理作用,促,细胞,合成,与释放胰岛素,增加,细胞数量,细胞释放胰岛素,抑制,细胞释放胰高糖素,-,类别定义,胰岛增强剂,（Islet Enhancer,2,3,）,胰岛素促泌剂,1）许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4,版,2)Meece J.Curr Med Res Opin.2007,23(4):933-44,3）Ahren B,et al.Int J Clin Pract,2008,62(suppl 159):814,肠促胰素类药物与胰岛素促泌剂的区别肠促胰素类药物磺脲类/,11,内 容,胰岛功能异常的再认识,肠促胰素调控 细胞治疗T2DM,捷诺维,(,西格列汀,),临床应用价值,小结,内 容胰岛功能异常的再认识,12,活性GLP-1 和GIP,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology,.2004;145:26532659;,Lancet,.2002;359:824830;,Curr Diab Rep,.2003;3:365372;,Diabetes Metab Res Rev,.2002;18:430441;,Curr Med Chem,.2003;10:24712483;,Diabetes Care,.1996;19:580586;,Diabetes Care,.2003;26:29292940.,Curr Med Res Opin,.2009;25(10):25072514.,全球首创的口服降糖药（DPP-4抑制剂）,捷诺维,(,西格列汀,),24小时增强GLP-1,数分钟内,GLP-1和GIP失活,DPP-4 酶,肌肉,脂肪,糖摄取,肝脏,糖输出,降血糖,葡萄糖依赖性,胰岛素,b,细胞,a,细胞,胰,岛,胰高血糖素,葡萄糖依赖性,24小时,活性GLP-1 和GIP释放 肠促胰岛激素肠道Endocri,13,捷诺维,(,西格列汀,),单剂口服4小时显著升高胰岛素、降低胰高血糖素,胰高血,糖素,-14%,与安慰剂相比(P,0.001),胰岛素,21%,与安慰剂相比,(P,0.001),Herman et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2006;91:4612-4619;,Raz I et al.Diabetologia,2006;49:2564-2571,服药后两小时进行的OGTT试验中，与安慰剂相比较，西格列汀200mg可以升高胰岛素达到26%，胰高糖素可降低14%。,*西格列汀100mg qd降糖作用与200mg qd类似。,捷诺维(西格列汀)单剂口服4小时显著升高胰岛素、降低,14,捷诺维,(,西格列汀,),增加细胞数量减少,细胞比例;格列吡嗪无此作用,糖尿病对照组,正常组,西格列汀组,格列吡嗪组,Mu J,et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3):148-154.,绿色代表胰岛素阳性的,细胞，红色代表胰高糖素阳性的细胞。,糖尿病ICR小鼠研究：,西格列汀组,/T(细胞/总胰岛面积）比值恢复至0.71，几乎接近正常水平,*,P,0.05 vs.糖尿病对照组,*,*,捷诺维(西格列汀)增加细胞数量减少细胞比例;格列,15,格列吡嗪,24周捷诺维单药治疗促进T2DM患者胰岛功能指标的恢复,捷诺维,(,西格列汀,),改善胰岛素原/胰岛素比值、HOMA-,All-patients-treated population.,HOMA-=homeostasis model assessment-.,Raz et al.,Diabetologia.,2006;49:25642571.Aschner et al.,Diabetes Care.,2006;29:26322637.,格列吡嗪 24周捷诺维单药治疗促进T2DM患者胰岛功能指标,16,捷诺维,(,西格列汀,),对胰岛细胞双调控的临床意义,细胞保护作用支持：,早期使用,，越早越有价值,细胞调控作用支持：,全程有效,，更广泛患者获益,捷诺维(西格列汀)对胰岛细胞双调控的临床意义细胞,17,内 容,胰岛功能异常的再认识,肠促胰素调控 细胞治疗T2DM,捷诺维,（,西格列汀）临床应用价值,小结,内 容胰岛功能异常的再认识,18,小 结,胰岛功能异常是2型糖尿病病理生理核心，包括,细胞及细胞异常；,区别于胰岛素促泌剂，,捷诺维,（西格列汀）,调控,细胞及细胞，促进胰岛整体健康；,捷诺维,（西格列汀）,是口服肠促胰素类药物，临床显示出“,越早越好，全程有效,”的特点，具有广阔应用前景。,小 结 胰岛功能异常是2型糖尿病病理生理核心，包括细胞及,19,谢 谢！,西格列汀的双调控治疗糖尿病作用机制课件,20,