单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,放射治疗联合免疫治疗,1,放射治疗联合免疫治疗1,放疗对抗肿瘤免疫的双重影响,RT,：,免疫抑制作用；免疫增强作用,Ab scopal,(,远隔效应,),：机制,RT,治疗领域以外的肿瘤表现，,已有肿瘤特异性抗体增加，,T,细胞活化因子升高，出现新的抗肿瘤抗体：,由全身炎症或免疫反应引起的,RT,野外的肿瘤转归。,N Engl J Med.2012;366(10):925931.,IJROBP.2013;85(2):293295,2,放疗对抗肿瘤免疫的双重影响RT：免疫抑制作用；免疫增强作用N,Radiation Dose Effect in Stage III NSCLC,S/p Concurrent ChemoRT,Kong et al,RSNA Boost,2008,3,Radiation Dose Effect in Stage,物理或生物,剂量不足,物理或生物,剂量过度,物理或生物,剂量适宜,Teng F,et al.,Cancer Letters 2015:365:2329,放疗对抗肿瘤免疫的双重影响,4,物理或生物物理或生物物理或生物Teng F,et al.,Adapted Haikerwal et al.Cancer Letters 2015,放射剂量,传统分割,超分割,放疗诱导肿瘤细胞死亡,有丝分裂障碍,凋亡,自噬,坏死,衰老,5,Adapted Haikerwal et al.Cance,Cellular Immunity,Enhanced,After SABR,but,Decreased,After CFRT of Non-Small Cell Lung Cancer Patients,ASTRO 2015,，,Abs#1078,SABR,CFRT,P=,例数,12,39,-,放疗方案,48-60Gy/4-10f,40-70Gy,-,年龄,70.0807.681,64.9208.907,0.077,男,:,女,11:1,33:6,0,.539,淋巴细胞总数,-,0.189x10,9,/L,-,0.855x10,9,/L,0,.003,CD4+CD25+(Treg),-0.311%,0.544%,-,CD8+CD28-(Ts),-1.778%,4.617%,-,CD8+CD28+(Tc),3.511%,-1.922%,-,结论：早期,NSCLC,的细胞免疫在,SABR,后增强，但常规放疗后下降,非小细胞肺癌患者,SABR,后增强细胞免疫,但,CFRT,后是降低了细胞免疫,6,Cellular Immunity Enhanced Aft,Siva，Callahan，Kron ef al.Acfa oncologica 2015:1-8,SABR,后可观察到的炎症反应,治疗前,治疗后,7,Siva，Callahan，Kron ef al.Acfa,SABR诱导免疫原性，增加机体免疫,DAMP,，损伤相关分子模式；,GITR,，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；,PD-1,，程序性细胞死亡,1,；,PD-L1,，细胞程序性死亡,1,配体,1,；,TIM3,，,T,细胞免疫球蛋白及粘蛋白域,containing-3,。,Bernstein MB,Nature Reviews/Clincal oncology,.,doi:10.1038/nrclinonc.2016.30,系统对肿瘤细胞的,识别和攻击，提高疗效,8,SABR诱导免疫原性，增加机体免疫DAMP，损伤相关分子模式,Int.J.Mol.Sci.2014,15,927-943,放疗可增强,T,细胞和,NK,细胞的抗肿瘤效应,9,Int.J.Mol.Sci.2014,15,92,Oncology(Williston Park).2015 May;29(5):331340.,放疗对免疫系统的影响,SBRT,将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活,DC,细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原递呈细胞捕获后呈递给,T,淋巴细胞，,T,淋巴细胞产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，,产生抗原特异性免疫应答。,10,Oncology(Williston Park).201,放疗激活抗肿瘤免疫反应,放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达,放疗联接先天性免疫和获得性免疫,放疗激活和增强,T,细胞应答,J Clin Invest.2013;123(7):27562763.,11,放疗激活抗肿瘤免疫反应放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达,单纯放射治疗：,存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。,单纯免疫治疗：,免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅,20-30%,，长期生存者仍在少数。,放疗,+,免疫治疗？,放疗联合免疫治疗,12,单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对,放射远隔效应,:,局部,+,全身治疗,Vaccination,Checkpoint,GM-CSF,放大助燃作用,SABR,效果是通过诱导肿瘤细胞死亡的免疫激活，调节肿瘤细胞的表型和正常化异常的肿瘤血管以便改善氧和药物输送，随着细胞的死亡，肿瘤碎片与相关的危险信号的释放：肿瘤相关抗原（,TAA,），和炎性细胞因子被激活和激活树突状细胞，促进抗原呈递给免疫系统的细胞。然后生成的多克隆抗原特异性,T,细胞，其中一些可以攻击位于辐射领域内的肿瘤，以及遥远的肿瘤；这种反应可以通过增强全身免疫功能的增强措施而进一步增加。,13,放射远隔效应:局部+全身治疗Vaccination 放大助燃,放射免疫远隔效应重大事件,放疗,+,抗,CTLA-4,抗体在转移性黑色素瘤患者出现远隔效应,放疗,+,抗,PD-L1,抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应,放疗,+GM-CSF,增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存,14,放射免疫远隔效应重大事件放疗+抗CTLA-4抗体在转移性黑,START,研究,：,L-BLP25,癌症,疫苗,治疗,III,期不可切除,NSCLC,的,III,期研究,分层,因素,初诊时,IIIA vs.IIIB,期,初始化疗,/,放疗,CR/PR vs.SD,同步,vs.,序贯放疗,地理区域,主要终点：,OS,*,次要终点：,至症状进展时间,(TTSP),；,TTP(,研究者评估,),安全性,*,2周期,的,含铂化疗,，,放疗,50Gy,筛查,每周治疗,8,周,每,6,周治疗,生存随访,皮下注射,疾病进展,*L-BLP,组和安慰剂组在首剂,3,天前分别给予环磷酰胺,300mg/m2,或生理盐水,不可切除,III,期,NSCLC,一线,放化疗后,未进展,*,ECOG PS 0-1,初始治疗后,4,12,周内,随机分组,N=1513,L-BLP25*,+BSC,安慰剂,*,+BSC,R,多中心、随机、双盲研究,2:1,*,*,分析人群排除试验暂停前,6,个月内入组的患者,Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):59-68,BLP25,脂 质 体 疫 苗,*化疗选择含铂方案，放疗,50Gy,*,BLP 25,脂质体疫苗（,L-BLP25,）是针对肿瘤相关粘蛋白（,MUC-1,）的疫苗,15,START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗III期不可切除,OS:p=0.123,START,研究,：,L-BLP25,癌症,疫苗,治疗,III,期不可切除,NSCLC,的,III,期研究,Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):59-68,L-BLP(N=829)mOS 25.6,月,安慰剂,(N=410)mOS 22.3,月,HR,0.88,，,p=0.123,全组人群,16,OS:p=0.123START研究：L-BLP25癌症疫,Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):59-68,同步放化疗亚组,p=0.016,序贯,p=0.38,研究结果：,OS(,主要终点,),L-BLP(N=538)mOS 30.8,月,HR,0.78,，,p=0.016,安慰剂,(N=268)mOS 20.6,月,L-BLP(N=291)mOS 19.4,月,HR,1.12,，,p=0.38,安慰剂,(N=142)mOS 24.6,月,17,Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):5,结论,NSCLC,一线放化疗后,L-BLP25,维持治疗，未达到,OS,显著,获益的主要终点,在预设的初始同步放化疗亚组,(N=806),中，观察到,L-BLP25,的获益,可达,10.2,个月,;HR=0.78;95%CI=0.64-0.95),。,L-BLP25,治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相关毒性反应。,START,研究,：,L-BLP25,癌症,疫苗,治疗,III,期不可切除,NSCLC,的,III,期研究,18,结论NSCLC一线放化疗后L-BLP25维持治疗，未达,开展中的肺癌疫苗,III,期临床试验,疫苗,机制,状态,TG4010,MUC1,疫苗,III,期进行,GSK1203486A,MAGE-A3,疫苗,III,期进行,CIMAvaxEGF,EGF,疫苗,III,期进行,Belagenpumatucel-L,肺癌细胞疫苗（,TGF-2,转染）,III,期进行,Tergenpumatucel-L,肺癌细胞疫苗（,Alpha 1,3-galactosyltransferase-expressing,）,III,期进行,https:/clinicaltrials.gov,19,开展中的肺癌疫苗III期临床试验 疫苗 机制 状态TG,局部放疗联合,GM-CSF,治疗,IV,期肺癌（,NCT02474186,）,20,局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT0247418,18,例,NSCLC,，,2,例,CR(,非照射病灶完全消失,),，,2,例,PR(,非照射病灶最大径缩小,30%,以上,),局部放疗联合,GM-CSF,治疗,IV,期肺癌（,NCT02474186,）,21,18例NSCLC，2例CR(非照射病灶完全消失)，2例PR(,发生远隔效应患者预后好,（中位,OS 20.99,个月,vs 8.33,个月）,局部放疗联合,GM-CSF,治疗,IV,期肺癌（,NCT02474186,）,22,发生远隔效应患者预后好局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌,SABR and IL-2:Tumor and immunological response:,Abscopal effect of SABR,Before TX,I-SABR,SABR,SABR,和,IL-2,：肿瘤和免疫反应：,SABR,的异位效应,Seung et al:Sci Transl.Med 137:137,2012,23,SABR and IL-2:Tumor and immun,RECEL Results:Cut-off 2015/05/31,%,（,n,）,Erlotinib+RT,EP+RT,CR,30.8,16.7,PR,15.4,16.7,SD,46.2,33.3,PD,0,8.33,NA,a,7.69,25,ORR,46.2,33.3,DCR,92.3,66.7,TKI,EP,PFS:21.3 m vs 6.2 m,CCRT Vs CTRT for Stage-IIIm(+)NSCLC,24,RECEL Results:Cut-off 2015/,评价,ipilimumab,联合,SBRT,治疗肝转移患者：,-,静脉注射,ipilimumab,（,3mg/kg,）安全性和毒性；,-,与,SBRT,联合治疗,1-4,个肝转移靶病灶放射治疗。,60,例登记和远端效应观察,25,评价ipilimumab联合SBRT治疗肝转移患者：25,Best%change,from baseline,Best%