单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,2型糖尿病的药物治疗,B-3,2型糖尿病的药物治疗B-3,2型糖尿病的药物治疗,口服降糖药的分类和应用,胰岛素的分类和应用,糖尿病治疗模式的革新,2型糖尿病的药物治疗口服降糖药的分类和应用,在诊断为2型糖尿病时，,胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存,糖尿病进程,正常,代偿期,糖尿病,胰岛素抵抗,空腹血糖,胰岛素分泌,2型糖尿病的发病机制,Weyer C,et al.,J Clin Invest.1999;104(6):787-94,在诊断为2型糖尿病时，糖尿病进程正常代偿期糖尿病胰岛素抵抗空,口服降糖药分类,针对胰岛素不足的药物,1、细胞修复剂或再生剂,2、胰岛素制剂,3、胰岛素降解抑制剂,4、胰岛素促泌剂,（1）磺脲类药物,（2）苯丙酸衍生物,（3）氨基酸衍生物,（4）类胰高糖素肽-1,针对胰岛素抵抗的药物,1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,2、双胍类药物,3、胰岛素受体激动剂,4、L-酪氨酸衍生物,5、化学元素,6、11-羟类固醇脱氢酶抑制剂,针对葡萄糖产生过多的药物,1、-葡萄糖苷酶抑制剂,2、糖异生抑制剂,3、葡萄糖促用剂,4、糖原合成促进剂,5、糖原水解抑制剂,6、胰高糖素抑制剂,口服降糖药分类针对胰岛素不足的药物,Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-,糖苷酶,抑制剂,胰岛素促泌剂,磺脲类和,氯茴苯酸,双胍类,噻唑烷二酮类药物,Kobayashi M.Diabetes Obes Met,口服降糖药的选择原则,疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA,1C,）,安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）,依从性（服药的方便性）,个体化（合理选择病人）,口服降糖药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C）,胰岛素促泌剂,细胞生成胰岛素,并储存在分泌小体中,ATP,ADP,丙酮酸,电压门控钙通道,Ca,+,Ca,+,G,G,G,G,G,G,葡萄糖转运子,(Glut 2),G,G,G,G,G,G,G,G,G,G,G,K,+,通道,K,+,N,X,K,+,通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K,+,相关产品资料,胰岛素促泌剂细胞生成胰岛素ATP丙酮酸电压门控钙通道Ca+,磺脲类分类,第一代磺脲类,甲磺丁脲Tolbutamide,D860,氯磺丙脲(Chlorpropamide),第二代磺脲类,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),格列齐特(Gliclazide,达美康),格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵、瑞易宁),格列喹酮(Gliquidone,糖适平),格列波脲(Glibornuride,克糖利),第三代磺脲类,格列美脲(亚莫利,),刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖,磺脲类分类第一代磺脲类刺激胰岛细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐,磺脲类降糖药的作用机理,主要刺激胰岛细胞分泌胰岛素,与细胞膜上特异性磺脲类药物受体结合（第一、二代同140亚单位，第三代同65亚单位结合）,使K,+,通道关闭，膜电位改变钙通道开放，胞内钙含量升高，促使胰岛素分泌,胰外效应,磺脲类降糖药的作用机理主要刺激胰岛细胞分泌胰岛素,磺脲类降糖药的治疗效果,大多数2型糖尿病开始治疗时有效,空腹与餐后血糖均可降低,HbA,1c,降低12%,随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有10%的患者失效,磺脲类降糖药的治疗效果大多数2型糖尿病开始治疗时有效,磺脲类的特点,多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM,可与多种OAD联合使用，近年有胰岛素联合使用的报道,原发性失效:应用SU三个月,血糖无明显下降,继发性失效:使用SU至少一年,FBG曾经二次降至8mmol/L以下,SU用至最大剂量3个月,FBG10mmol/L,HbA,1C,9.5%,磺脲类的特点多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM,临床常用的磺脲类口服降糖药,药 物 半衰期(h)峰值(h)作用时间(h)日剂量(mg)相对强度,优降糖（格列苯脲）24 4 2024 2.520 150,美吡哒（格列吡嗪）15 12 1214 2.530 100,达美康（格列齐特）615 36 1015 40320 15,糖适平（格列喹酮）1.5 23 46 15120 1,克糖利（格列波脲）1.5 23 812 12.570.5 40,亚莫利（格列美脲）9 35 24 18 180,临床常用的磺脲类口服降糖药 药 物,去极化,Ca,+,K,ATP,+,Ca,+,65,kDa,(格列美脲),ATP 结合位点,Kir 6.2,SUR 1,140 kDa(传统磺脲类),不同的与磺脲类受体的结合位点,格列美脲,促进胰岛素的分泌,与其他,磺脲类药物不同，,格列美脲与胰岛细胞磺脲类受体 的,65,kDa,亚单位结合,Kramer W,et al.Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):278-90,去极化Ca+KATP+Ca+65 kDa(格列美脲)A,血浆内结合有格列美脲,的蛋白质,以游离形式存在的格列美脲,格列美脲的,作用机制,99%,游离格列美脲 1%,游离格列美脲 1%,与,细胞膜之SU受体,结合，刺激胰岛素,分泌，降低血糖,结合快，解离快,拟胰岛素作用，,增强胰岛素敏感性,经肝脏代谢后,由粪便(35%)和肾脏,(58%)双通道排泄,半衰期长,Data on file,血浆内结合有格列美脲的蛋白质以游离形式存在的格列美脲格列美脲,Muller G,Hartz D,Punter J,Biochim Biophys Acta.1994 191(2):267-77,格列美脲与结合受体的,解离速度,比格列本脲,快 8-9倍,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,分钟,格列美脲,格列本脲,100,80,60,40,20,结合的,3,H,磺脲类,(%),格列美脲与受体的,结合速度,比格列本脲,快 2.5-3 倍,结合的,3,H,磺脲类(最大,%,),格列美脲,格列本脲,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,分钟,80,60,40,20,100,3,H,磺脲类与-细胞的解离动力学,与受体快速结合、迅速解离,快 速 起 效、减 少 低 血 糖,3,H,磺脲类与-细胞的结合动力学,Muller G,Hartz D,Punter J,B,生理性促胰岛素分泌,(mol/L),血糖浓度,(mmol/L),胰岛素,分泌量,*,(,U/islet/45min),0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,格列美脲血药浓度,*,分离,的人胰岛,格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于,血糖浓度水平,Del Guerra,et al,.,Acta Diabetol,2000;37(3):139-41,生理性促胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度(mmol/L)胰,有效降低,A1C、,空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标,随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究,249,例饮食不佳的,2,型糖尿病（,FBG 151-300 mg/dL,）患者,随机接受格列美脲（123例）或安慰剂（126例）治疗22周,格列美脲 1-8mg qd,安慰剂,A1C,空腹血糖,餐后2小时血糖,0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,-1.6,-1.8,-2.0,-2.2,N=106,P0.001,N=108,P0.001,N=117,P0.001,N=99,N=118,N=101,0,-20,-40,-60,-80,-100,A1C,(%),血糖,(mg/dL),格列美脲全面改善血糖水平,A1C下降,2.4%,Schade DS,et al.J Clin Pharm 1998;38:636-41,有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标格列美脲,格列美脲,降低,A1C,，不增加体重,与基线相比，A1C从基线的8.4%降至4个月时的7.1%和18个月的6.9%,Weitgasser R,et al.Diabetes Research and Clinical Practice 2003;61:13-9,30kg/m,2,*P=0.045，,与基线相比,4个月,12个月,18个月,-1.4,*,-1.5,*,-1.7,*,-2,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1,与 12个月相比，P=0.005,*,与基线相比，P0.001,A1C的平均变化（）,按BMI分组，A1C的平均变化（）,-1.8,*,-1.9,*,-2,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1,-1.4,*,格列美脲降低A1C，不增加体重与基线相比，A1C从基线的8,格列美脲,早期治疗阶段：低血糖发生危险低,治疗第一个月,n=289,1.7,5.,0,*,格列美脲,116mg/,天,格列本脲,1.2520mg/,天,发生率,（）,n=288,*P=0.014,Dills DG,et al.Horm Metab Res 1996;28,(9),:426-9,研究时间:1年,格列美脲早期治疗阶段：低血糖发生危险低治疗第一个月n=2,新一代的磺酰脲类降糖药,每天一次，服用方便，不受进餐时间影响,双重作用，同时改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗,疗效卓越，全面控制空腹及餐后血糖,节约胰岛素的分泌,不增加体重,低血糖更少,第三代磺脲，同时适用于非肥胖及肥胖2型糖尿病患者的一线治疗,Schade DS,et al.J Clin Pharm 1998;38:636-41,Mller G,et al.Diab Res.and Clin.Pract.1995;28:S115-37,Sonnenberg GE,et al.Ann.Pharmacother.1997;31:671-76,新一代的磺酰脲类降糖药 每天一次，服用方便，不受进餐时,非璜脲类促胰岛素分泌剂,与磺脲类药物结构完全不同,作用机制：关闭K,ATP,通道,与磺脲类差别,作用更快，持续时间更短,恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著,更符合生理性,控制餐后高血糖的效果更好,食物吸收后低血糖发生率较低,控制餐后血游离脂酸水平的作用较强,细胞选择性较强,单独或与双胍类，,-葡萄糖苷酶抑制,剂,联合,瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者,瑞格列奈,那格列奈,非璜脲类促胰岛素分泌剂与磺脲类药物结构完全不同瑞格列奈,苯甲酸衍生物作用特点,作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过高或过低的血糖均不利于药物作用的发挥,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌，因此，不导致细胞衰竭,模拟胰岛素的生理性分泌,口服后迅速吸收，15min起效，1小时内达峰值,半衰期1小时左右，4小时后作用基本消失,苯甲酸衍生物作用特点作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过高或过低,苯甲酸衍生物作用特点,进餐时服药，可刺激胰岛素分泌，降低餐后血糖,两餐之间给药，不刺激胰岛素释放，但可保护胰岛细胞功能，控制全日血糖，减少并发症有重要意义,苯甲酸衍生物作用特点进餐时服药，可刺激胰岛素分泌，降低餐后血,苯甲酸衍生物代谢特点,通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降糖活性的代谢产物,92%经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余8%经过尿排泄,缺点：,可引起低血糖反应,与多种药物有相互作用,病人依从性因每日多次服药而受到影响,苯甲酸衍生物代谢特点通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降,双胍类,