单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,常见风湿性疾病继发骨质疏松的诊治要点,南方医科大学附属南方医院,李 娟,常见风湿性疾病继发骨质疏松的诊治要点南方医科大学附属南方医院,1,提要,定义,风湿病继发骨质疏松特点及机制,糖皮质激素性骨质疏松特点及机制,风湿病继发骨质疏松的诊治,提要定义,2,定义,继发于风湿性疾病的骨质疏松症（osteoporosis,OP)主要是指由于风湿性疾病或者治疗风湿性疾病药物等产生的以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。,定义继发于风湿性疾病的骨质疏松症（osteoporosi,3,继发骨质疏松的常见风湿病,类风湿关节炎,系统性红斑狼疮,强直性脊柱炎,幼年类风湿关节炎,血清阴性脊柱关节病,继发骨质疏松的常见风湿病类风湿关节炎,4,骨质疏松症发生机制,Shun-ichi Harada,et al.Nature,2019,423:349-355,骨质疏松症发生机制Shun-ichi Harada,et a,5,OC在风湿病继发OP的地位,RA,JRA,SpAs,SLE,GC,OC活化,骨质疏松,OC在风湿病继发OP的地位RAJRASpAsSLEGC OC,6,OPG/RANK/RANKL系统,骨保护素(osteoprotegerin,OPG)：,抑制破骨细胞（osteoclast，OC）分化和增加骨密度。,NF-B受体活化因子配体(receptor activator of NF-B ligand,RANKL)：被OC识别并通过该分子与成骨/基质细胞发生作用，促进OC分化成熟，活化OC，增强OC功能，促进骨吸收。,NF-B 受体活化因子(receptor activator of NF-B,RANK)：与RANKL结合，介导OC的分化成熟。,OPG/RANK/RANKL系统骨保护素(osteoprot,7,OPG系统与OC分化,William JB,et al.Nature,2019,423:337-342,OPG系统与OC分化William JB,et al.Nat,8,风湿病中影响OC活化的细胞因子,促进OC活化：,IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-,，PTHrP，PGE2，M-CSF,抑制OC活化：,IFN-、IFN-/，IL-18,风湿病中影响OC活化的细胞因子促进OC活化：,9,细胞因子对OPG系统的影响,促进RANKL表达的细胞因子：,IL-1，IL-11，IL-17，TNF-,，PGE2，PTHrP,促进OPG表达抑制RANKL表达的细胞因子：,IL-12，IL-18，TGF-,细胞因子对OPG系统的影响促进RANKL表达的细胞因子：,10,RA继发骨质疏松机制与特点,RA是临床引起骨质疏松最常见的风湿性疾病,关节局部 骨破坏,关节周围骨损伤,全身性骨量减少,RA继发骨质疏松机制与特点RA是临床引起骨质疏松最常见的风湿,11,RA患者与同年龄性别正常人骨密度和,骨折风险比较,WF LEMS,et al.,Ann Rheum Dis,2019;57:325-327,RA患者与同年龄性别正常人骨密度和WF LEMS,et al,12,关节局部的骨损伤与关节炎的严重程度密切相关,滑膜衬里浸润大量表达RANKL的细胞,破坏,OPG系统的平衡,炎症细胞浸润，分泌大量影响OPG系统进而,促进OC活化的细胞因子,RA继发骨质疏松机制,关节局部的骨损伤与关节炎的严重程度密切相关RA继发骨质疏松机,13,TNF-,可通过OPG系统影响OC功能,TNF-可通过OPG系统影响OC功能,14,IL-1增强TNF-,对OPG系统的作用,IL-1增强TNF-对OPG系统的作用,15,IL-17介导的骨损伤与OPG系统相关,IL-17介导的骨损伤与OPG系统相关,16,其他细胞因子对OPG系统的影响,IL-7增加T细胞RANKL的表达,IL-18增加OB谱系OPG表达，减少RANKL,表达，抑制OC的分化和功能,PTH诱导OB谱系表达RANKL，减少OPG的,表达，从而经由OPG系统调控OC功能,RA继发骨质疏松机制与特点,其他细胞因子对OPG系统的影响RA继发骨质疏松机制与特点,17,RA关节周围骨损伤多发生在与炎症关节,毗邻的松质骨；,早期活动性RA骨转换增加，炎症控制后,可以缓解；,导致RA患者全身骨骨量丢失的因素：年,龄，体重指数，绝经状态，运动减少，,疾病活动，激素的抗风湿治疗,RA继发骨质疏松特点,RA关节周围骨损伤多发生在与炎症关节 RA继发骨质疏松特点,18,未使用激素治疗的RA患者其骨形成减少是引,起全身骨量减少的主要原因,疾病活动和长期使用激素引起全身骨量减少,的原因是起骨吸收增加,RA继发骨质疏松特点,RA继发骨质疏松特点,19,强直性脊柱炎,(ankylosing spondylitis,AS),是一种炎症性的脊柱及关节病变,可累及骶髂关节、髋关节及脊柱。,起止点炎症 骨髓水肿,骨侵蚀和软骨的破坏,退变的纤维软骨替代 骨性,强直,;髋关节软骨破坏,致残,炎性骨破坏是关节畸形强直的始动环节，有效阻止骨质破坏是控制AS病情发展，保护关节功能,防止致残的关键,。,强直性脊柱炎(ankylosing spond,20,骨吸收,骨形成,破骨细胞,过度成熟、活化,关节骨侵蚀、,局部或全身的骨量减少,AS发生骨破坏的机制,骨吸收骨形成破骨细胞关节骨侵蚀、AS发生骨破坏的机制,21,强直性脊柱炎(AS)病人骨形成标志物OPG水平下降,The Journal of Rheunatology 2019;31:11,强直性脊柱炎(AS)病人骨形成标志物OPG水平下降Th,22,JRA继发性骨质疏松特点,早期表现骨损伤的JRA与严重的多关节炎疾病密切相关,骨损伤的形式表现多样：关节局部侵蚀，关节周围骨量减,少，全身性骨质疏松,OPG系统的异常介导了JRA的骨质疏松,JRA继发性骨质疏松特点早期表现骨损伤的JRA与严重的多关节,23,SpAs继发性骨质疏松特点,SpAs引起的脊柱骨质疏松可单独出现，并且可,能是骨性关节强直的征兆；,脊柱骨质疏松多发生于脊柱强直之前，提示,炎症损伤比制动作用更为重要；,SpAs继发性骨质疏松特点SpAs引起的脊柱骨质疏松可单独出,24,SpAs继发性骨质疏松特点,与RA不同，骨重建异常是SpAs的发病特点。；,与附着点周围的骨形成增加相矛盾的是全身性,骨量减少（脊柱更为明显），全身性骨量减少,可发生于疾病早期；,骨转换指标与疾病活动无明显相关性；,SpAs继发性骨质疏松特点与RA不同，骨重建异常是SpAs的,25,SLE继发性骨质疏松特点,骨质疏松的出现不是局部的骨损伤，而,是全身性的骨量减少，多数SLE患者都有,BMD减少，发生骨折的风险是正常人的5倍；,SLE骨量丢失的主要因素：系统性炎症反,应，活动减少，营养因素，药物治疗；,SLE患者细胞因子的水平和骨破坏的关系,目前尚不清楚。,SLE继发性骨质疏松特点骨质疏松的出现不是局部的骨损伤，而,26,GIOP,糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)：是指由于,长期大量使用糖皮质激素,产生的以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。,GIOP糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid,27,GIOP骨质疏松,是最常见的药物相关的骨质疏松,发生于任何年龄，性别和种族,使用激素长期治疗的患者中有百分之五十可能导致骨质疏松骨折和/或者骨坏死,GIOP骨质疏松是最常见的药物相关的骨质疏松,28,是最常见的药物性骨病,其发病率仅次于绝经后,骨质疏松及老年性骨质疏松而居第三位,与使用剂量和使用时间相关,发展迅速，在首次接受激素治疗3个月内即可观,察到明显的骨量减少,小剂量的GC（强的松大于等于5mg/d）即可导致,骨量减少,直接导致骨折危险度增加,GIOP发生特点,是最常见的药物性骨病,其发病率仅次于绝经后 GIOP发生特,29,GIOP在类风湿关节炎患者,GIOP在类风湿关节炎患者,30,GIOP在系统性红斑狼疮患者,GIOP在系统性红斑狼疮患者,31,GIOP的使用剂量与骨折风险,GC使用剂量 椎骨骨折 髋骨骨折,7.5mg/d 5.2 2.3,与正常人相比GC使用剂量与发生骨折的风险度,GIOP的使用剂量与骨折风险GC使用剂量 椎骨,32,GIOP发生机制,糖皮质激素,性激素合成和分泌,钙重吸收,PTH,PTH敏感性,钙吸收,吞噬,代谢,增殖,增殖,骨吸收,骨质疏松,GIOP发生机制糖皮质激素性激素合成和分泌钙重吸收PTH,33,GIOP发生机制,GC,OPG,RANKL,OC活性,GIOP发生机制GCOPGRANKLOC活性,34,诊断方法,美国内分泌学家协会推荐（实验室检查）：,1.常规检查血钙、磷，肌苷，肝功能，血常规，睾丸酮（男性），25-（OH）-D，TSH；,2.根据病史和体检情况的附加检查：24小时尿钙，血、尿蛋白电泳，免疫球蛋白定量，PTH，24小时尿肾上腺皮质激素，抗球蛋白；,3.其他检查：血清纤维蛋白溶酶、尿N甲基组胺；,4.必要时进行骨活检。,诊断方法美国内分泌学家协会推荐（实验室检查）：,35,诊断方法,双能X线检测BMD,正常：T值-1,骨量减少：T值-1-2.5,骨质疏松：T值-2.5,诊断方法双能X线检测BMD,36,继发于风湿病OP治疗方法,一般治疗：,钙剂,维生素D,运动,继发于风湿病OP治疗方法一般治疗：,37,继发于风湿病OP治疗方法,药物治疗,抑制,骨吸收,双膦酸盐,降钙素,性激素,替代,补肾中药,继发于风湿病OP治疗方法药物治疗抑制双膦酸盐降钙素性激素补肾,38,继发于风湿病OP治疗方法,药物治疗,促进骨,形成,他汀类,药物,氟化物,甲状旁,腺素,补肾中药,继发于风湿病OP治疗方法药物治疗促进骨他汀类氟化物甲状旁补肾,39,GIOP治疗方法,GIOP预防和治疗指南,指南,加拿大（2019）,美国（2019）,英国（2019）,预防,3个月7.5mg/d*,3个月5mg/d*,6个月15mg/d*,*等于或相当于强的松使用剂量,GIOP治疗方法 GIOP预防和治疗指南 指南加,40,GIOP治疗方法,药物 临床应用 评价,预防 治疗,双膦酸盐,利塞膦酸盐 批准 批准 GIOP一线治疗药物,阿仑膦酸盐 未批准 批准 研究支持对GIOP的治疗,激素替代疗法,雌激素 未批准 未批准 缺乏对GIOP治疗的资料,睾酮 未批准 未批准 可联合双膦酸盐治疗性腺,机能减退同时接受大量,GC治疗患者,降钙素 未批准 未批准 不建议作为GIOP的预防用药,GIOP治疗方法药物 临床应用,41,GIOP治疗方法,药物 效应尺度（95CI）BMD增加值,维生素D 0.46（0.27，0.62）2.0,降钙素 0.51（0.33，0.67）2.3,氟化物 0.64（0.20，1.14）2.9,二膦酸盐 1.03（0.85，1.17）4.6,4种药物对GIOP腰椎BMD的影响,与未治疗或单纯钙剂治疗相比,GIOP治疗方法药物 效应尺度（9,42,小结,风湿性疾病可由于局部和系统的炎症反应引起,全身性骨量减少,OPG系统的异常引起OC的活化是风湿性疾病继,发OP的主要原因,治疗继发性OP与治疗原发病有同样重要的意义,针对继发OP的治疗以抑制OC活化为主,小结风湿性疾病可由于局部和系统的炎症反应引起,43,