单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/6/18,#,仅供医药学专业人士参考,变应性鼻炎治疗的,药物治疗策略探讨,08-2018-RESP-1181995-0071,变应性鼻炎治疗的08-2018-RESP-1181995-0,目录,01,02,03,AR,的发病机制、症状和危害,AR,的药物治疗策略探讨,鼻用激素的治疗地位,2,目录010203AR的发病机制、症状和危害AR的药物治疗策略,变应性鼻炎（,AR,）的定义,变应性鼻炎,(AR),是机体暴露于变应原后主要由,IgE,介导的鼻黏膜非感染性慢性炎症性疾病,1,1.,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组,.,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,.2016;51(1):1-17.,3,变应性鼻炎（AR）的定义变应性鼻炎(AR)是机体暴露于变应原,过敏性鼻炎的发病机制,致敏,2.Wheatley LM,et al.N Engl J Med.2015;372:456-63.,摘自,Wheatley LM,et al.N Engl J Med.2015;372:456-63.,粘液,Th2,细胞,过敏原,激活鼻上皮细胞,提呈,树突状,细胞,白介素,-25,白介素,-,33,TSLP,嗜碱性,粒细胞,ILC2,白介素,-13,白介素,-4,B,细胞分化的,浆细胞,IgE,受体,抗原特应性,IgE,产物,MHC2,类分子,抗原肽,T,细胞受体,IgE,结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞,4,过敏性鼻炎的发病机制致敏2.Wheatley LM,过敏性鼻炎的发病机制,再暴露,2.Wheatley LM,et al.N Engl J Med.2015;372:456-63.,摘自,Wheatley LM,et al.N Engl J Med.2015;372:456-63.,激活的,Th2,细胞,树突状,细胞,过敏原,B,细胞分化的,浆细胞,抗原特应性,IgE,产物增加,嗜碱性,粒细胞,肥大细胞,桥联,细胞因子,趋化因子,组胺,白三烯,Th2,型炎症,鼻部症状,5,过敏性鼻炎的发病机制再暴露2.Wheatley LM,过敏性鼻炎的发病机制,产生症状,2.Wheatley LM,et al.N Engl J Med.2015;372:456-63.,摘自,Wheatley LM,et al.N Engl J Med.2015;372:456-63.,过敏原,肥大细胞,嗜碱性,粒细胞,静脉窦,白三烯,组胺,感觉神经,三叉神经节,粘膜水肿、,血管扩张、鼻塞,鼻痒,副交感神经节,腺体,流涕,血管扩张、,鼻塞,交感神经,喷嚏,中枢神经,6,过敏性鼻炎的发病机制产生症状2.Wheatley LM,AR,可伴发多种症状和疾病,下呼吸道,1,喘鸣,咳嗽,胸闷,憋气,支气管哮喘,1.,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组,.,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,.2016;51(1):1-17.,眼部,1,眼痒,流泪,眼红,灼热感,耳部,3-4,咽鼓管功能障碍,分泌性中耳炎,鼻部,1,3,4,鼻塞,鼻痒,喷嚏,流涕,鼻息肉,鼻窦炎,咽部,3-4,过敏性咽炎和喉炎,腺样体肥大,皮肤,3-4,湿疹,异位性皮炎,3.Mir E,et al.Asia Pac Allergy.2012;2:93-100.,4.,陶泽璋,等,.,儿童过敏性鼻炎伴发其他疾病的诊断及治疗,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，,2011;1(46):23-25.,7,AR可伴发多种症状和疾病下呼吸道11.中华耳鼻咽喉头颈外科,AR,带来沉重经济负担,因疾病所损失的生产力,(,美元,),在美国，每个员工年用于,AR,的的间接损失的生产力费用大约是偏头痛、抑郁、类风关或焦虑症的,2,倍；是糖尿病的,5,倍；是冠心病的,10,倍,5.Lamb CE,et al.Curr Med Res Opin.2006 Jun;22(6):1203-10.,一项研究，共纳入自愿参加健康体检的,47,个公司中,8267,名雇员，从雇主的角度评估由于变应性鼻炎或其他疾病丧失劳动生产力所带来的经济损失。,一项纳入自愿参加健康体检的,8267,名雇员的研究显示,5,：,8,AR带来沉重经济负担因疾病所损失的生产力(美元)在美国，每个,目录,01,02,03,AR,的发病机制、症状和危害,AR,的药物治疗策略探讨,鼻用激素的治疗地位,9,目录010203AR的发病机制、症状和危害AR的药物治疗策略,预防性治疗,对因治疗,对症治疗,AR,的,药物治疗策略,10,预防性治疗AR的10,AR,的治疗需防控结合,环境控制,主要是指避免接触变应原和各种刺激物，此乃,AR,防治策略中的重要组成部分,避免接触尘螨,避免接触宠物,避免接触花粉,1.,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组,.,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,.2016;51(1):1-17.,但临床很难完全通过环境控制预防,AR,，药物治疗仍是,AR,的主要治疗方式！,11,AR的治疗需防控结合环境控制避免接触尘螨避免接触宠物避免接触,糠酸莫米松预防性治疗显著改善鼻部症状,内舒拿,(,糠酸莫米松,),说明书中指出：对于曾有中至重度季节性过敏鼻炎正常的患者，主张在花粉季节开始前,24,周使用本品预防性治疗,7,6.Graft D,et al.J Allergy Clin Immunol.1996;98(4):724-31.,7.,内舒拿,说明书,.,*,vs,安慰剂，,P0.01,最小症状的天数比例,该研究共纳入,349,名对豚草过敏的,SAR,患者，给予糠酸莫米松,200g qd,、二丙酸倍氯米松,168g bid,和安慰剂治疗，在花粉季节开始前,4,周用药，共计观察,8,周。研究主要终点为“最小症状”（总体鼻部症状评分,2,分）的天数比例。,一项纳入,349,名对豚草过敏的,SAR,患者的研究显示,6,：,12,糠酸莫米松预防性治疗显著改善鼻部症状内舒拿(糠酸莫米松)说,内舒拿,(,糠酸莫米松,),预防性治疗较安慰剂,显著改善鼻眼部症状,8.Makihara S,et al.Allergol Int.2012 Jun;61(2):295-304.,一项为期,12,周的随机双盲安慰剂对照研究，共纳入,50,名日本雪松,/,柏树花粉症患者，提前,3,周给予糠酸莫米松,200g,每日一次,(n=25),或安慰剂治疗。主要研究终点为总体鼻部症状评分,(TNSS),。,摘自,Makihara S,et al.Allergol Int.2012 Jun;61(2):295-304.,总体鼻部症状评分,总体眼部症状评分,总体鼻眼部症状评分,一项纳入,50,名日本雪松,/,柏树花粉症患者的随机双盲安慰剂对照研究显示,8,：,p 0.05,p 0.01,13,内舒拿(糠酸莫米松)预防性治疗较安慰剂显著改善鼻眼部症状,预防性治疗,对因治疗,对症治疗,AR,的,药物治疗策略,14,预防性治疗AR的14,鼻用糖皮质激素是控制,AR,多种炎性细胞和介质的有效药物,9,.,卞如濂,.,鼻用糖皮质激素的药理学,.2004,年全国过敏性鼻炎与哮喘关系专题学术会议,肥大细胞,减少粘膜内肥大细胞数目,减少鼻灌洗液中组胺与类胰蛋白酶含量减少,抑制,IL-4,等细胞因子合成,嗜酸性粒细胞,抑制,IL-5,的分泌与表达，抑制募集反应,减少鼻粘膜与分泌物中细胞数目,促进嗜酸性粒细胞凋亡,嗜碱性粒细胞,减少鼻分泌物中细胞数目,减少,IL-4,、,IL-13,合成,抑制,IgE,介导的组胺释放,抑制,Th,0,细胞转为,Th,2,细胞,抑制,Th,2,细胞分泌细胞因子,抑制,IL-4,、,IL-5,合成,粘膜上皮细胞,减少,GM-CSF,、,IL-6,、,IL-8,等表达,树突状细胞,减少细胞数目,鼻用糖皮质激素,(INS),淋巴细胞,15,鼻用糖皮质激素是控制AR多种炎性细胞和介质的有效药物9.卞,AR,的发病过程由多种炎性细胞和介质参与,10.,金伯泉 主编,.,医学免疫学,(,第,6,版,).P146-147.,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,（和嗜碱性粒细胞）,脱颗粒释放,新合成,组胺,激肽原酶,前列腺素,D,2,白三烯,(,LT,C,4,、,LT,D,4,、,LT,E,4,),血小板活化因子,细胞因子,(IL-1,、,IL-4,、,IL-13,、,TNF-,),脱颗粒释放,新合成,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和嗜酸性粒细胞胶原酶等,白三烯,(,LT,C,4,、,LT,D,4,、,LT,E,4,),血小板活化因子,16,AR的发病过程由多种炎性细胞和介质参与10.金伯泉 主编.,糠酸莫米松显著降低,AR,迟发相的,中性粒细胞和嗜酸性粒细胞水平,一项为期,14,天,的,双盲、随机、安慰剂对照研究,，共纳入,42,名变应性鼻炎患者,，随机给予糠酸莫米松,200g qd,或安慰剂治疗，治疗,14,天。评估参数包含,基线及,6,小时后的鼻部症状,以及,炎症细胞,(,嗜酸性粒细胞和中性粒细胞,),、鼻腔灌洗液中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白及肿瘤坏死因子、鼻部上皮细胞细胞间粘附分子,-1,的含量。,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,11.Ciprandi G,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2001 Apr;86(4):433-8.,一项纳入,42,名变应性鼻炎患者,的为期,14,天,的,双盲、随机、安慰剂对照研究,显示,11,：,鼻分泌物中中性粒细胞计数,(X10,9,平均值,标准误,),鼻分泌物中嗜酸性粒细胞计数,(X10,9,平均值,标准误,),17,糠酸莫米松显著降低AR迟发相的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞水平,糠酸莫米松显著降低,AR,速发相的组胺水平,12.Frieri M,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.1998 Nov;81(5):431-7.,豚草激发,30min,后鼻腔灌洗液中的组胺的浓度,组胺浓度 平均值,sem(ng/ml),P=0.02,一项纳入,21,名豚草过敏的,AR,患者的随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验显示,12,：,糠酸莫米松较安慰剂显著降低豚草激发后,30min(,早发相,),的组胺浓度,主要研究终点结果：豚草激发后,19min,和,30min,，糠酸莫米松组患者的总体鼻部症状评分较安慰剂显著更低。,一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，共纳入,21,名豚草过敏的,AR,患者，在豚草季节外使用豚草花粉激发，随机给予糠酸莫米松,200g/d,和安慰剂，治疗周期为,2,周。主要研究终点为糠酸莫米松较安慰剂对鼻部症状评分的改变。,18,糠酸莫米松显著降低AR速发相的组胺水平12.Frieri,在多种,INS,中，,糠酸莫米松,降低,IL-4,和,IL-5,水平,效果优异,13.Umland SP,et al.J Allergy Clin Immunol.1997;100(4):511-9.,*,P,0.05 vs,糠酸莫米松,0.1,1,10,100,1000,IL-4,IL-5,糠酸莫米松,丙酸氟替卡松,二丙酸倍氯米松,曲安奈德,布地奈德,倍他米松,*,*,*,*,*,*,IC,50,(nmol/L),*,0.27,0.19,8.2,9.8,1.7,35.7,0.27,0.32,11.0,11.1,7.7,100,*,一项关于局部糖皮质激素炎症因子抑制作用的体外研究显示,13,：,一项直接比较几种糖皮质激素抑制,T,细胞产生白介素,4,和白介素,5,等相关细胞因子效力和效能的体外研究。通过纯化分离,9,位捐赠人外周血,CD4+T,细胞，采用固定化,CD3,抗体和可溶性,CD28,单克隆抗体诱导其产生高水平的白介素,4,、白介素,5,和干扰素,，酶联免疫吸附法测定糖皮质激素抑制白介