单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第一节 生物药物的来源、特性、分类与制备,一：生物药物的定义二：生物药物的来源三：生物药物的特性四：生物药物的分类五：生物药物的制备原理,一：生物药物的定义,生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等学科的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液中，综合利用物理学、化学、生物化学、药学、生物技术等方法制造出来的，用于预防、治疗、诊断的药物和制品。,二：生物药物的来源,从天然的生物材料为主，包括人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物中制取而来。,乳汁中分泌人凝血因子,IX,的转基因山羊,三：生物药物的特性,1,：药理学特性,2,：生产制备过程中的特性,3,：检验上的特殊性,1,：药理学特性,（,1,）治疗的针对性强,-,如细胞色素,C,，对于组织缺氧所致的疾病具有显著疗效。,（,2,）药理活性高,（,3,）兼具营养价值,-,生物药物中的蛋白质、核酸、粮类、脂类，在具有药理作用之外，还均具有营养作用。,（,4,）毒副作用相对较小,（,5,）常常出现异体蛋白的免疫反应,+,过敏反应。,2,：生产制备过程中的特性,（,1,）原料中有效物质含量很低,-,胰腺中胰岛素含量只有,0.002%,。,（,2,）稳定性较差,-,生物活性物质受到温度、,PH,值改变、压力、酶作用时常常失活和变性。,（,3,）容易腐败,-,生物药物容易吸潮、长菌，从而腐败而失去药理作用。,（,4,）注射用药有特殊要求,-,生物制剂由于易被胃肠道中的酶所分解，因此常常做成注射用药。注射用药必须做到无热源、不过敏、无不溶性颗粒。,3,：检验上的特殊性,（,1,）均一性检验。（,2,）安全性检验。（,3,）稳定性检验。（,4,）有效性检验。（,5,）理化检验。（,6,）生物活性检验。,四：生物药物的分类,（一）：按药物的化学本质来分类,（二）：按药物的来源来分类,（三）：按药物的生理功能和用途分类,（一）：按药物的化学本质来分类,1,：氨基酸及其衍生物类药物,2,：多肽和蛋白质类药物,-,蛋白质类药物有白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素，多肽类有催产素、降钙素、胰高血糖素。,3,：酶与辅酶类药物,-,消化酶、氧化还原酶、抗肿瘤酶。,4,：核酸及其降解物和衍生物类药物,-DNA,、,RNA,、多聚核苷酸、单核苷酸、碱基，,5-,氟尿嘧啶，,6-,巯基嘌呤。,5,：糖类药物,-,以粘多糖为主，,6,：脂类药物,-,脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟啉类。,7,：细胞生长因子类药物,-,基因工程白细胞介素（,I L,）。红细胞生成素（,EPO,）、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子。,8,：生物制品类药物,（二）：按药物的来源来分类,1,：人体组织来源的生物药物,-,人血液制品、人胎盘制品、人尿制品。,2,：动物组织来源的生物药物,-,蛇毒、蜂毒。,3,：植物组织来源的生物药物,-,是中草药的主要成份。,4,：微生物来源的生物药物,-,抗生素、氨基酸、维生素、酶。,5,：海洋生物来源的生物药物,-,种类繁多、成份复杂。,（三）：按药物的生理功能和用途来分类,1,：治疗药物,-,各类临床用药。,2,：预防药物,-,疫苗、菌苗、类毒素,3,：诊断药物,-,免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊断药物、基因诊断药物。,4,：其它生物医药用品,-,保健品、化装品、食品、医用材料和敷料。,五：生物药物的制备原理,（一）：生物药物原料的选择、预处理、与保存方法,（二）：生物药物的提取,（三）：生物药物的分离纯化方法,（一）：生物药物原料的选择、预处理、与保存方法,1,：原料选择,2,：原料预处理,3,：原料保存方法,1,：原料选择,（,1,）有效成份含量高，（,2,）原料丰富易得，（,3,）杂质含量少，（,4,）原料成本低。,植物原料应注意采收的时期，以免有效成份积累不足。动物原料要注意动物的年龄和性别。微生物原料应注意其对数生长期。,2,：原料预处理,动物原料采集后应立即去除结缔组织、脂肪组织，并就地冷冻。,植物原料采集后就地除去不用的部分。,微生物材料采集后应将细菌细胞和培养液分开，并进行保鲜处理。,3,：原料保存方法,（,1,）冷冻法,-,常用,-40,进行速冻。,（,2,）有机溶剂脱水法,-,常用的有机溶剂是丙酮，因为它对于没有破坏作用，如用它来保存脑垂体。,（,3,）防腐剂保鲜,-,如用乙醇、苯酚，该方法适用于液体原料，如发酵液、提取液。,（二）：生物药物的提取,1,：生物组织与细胞和破碎,2,：有效成份的提取,1,：生物组织与细胞和破碎,（,1,）磨切法,-,组织捣碎机、胶体磨、匀浆器、匀质机、球磨机、乳钵。,（,2,）压力法,-,加压破碎、减压破碎,（,3,）反复冻融法,-,（,4,）超声波震荡破碎法,-,（,5,）自溶法,-,（,6,）酶解法,-,2,：有效成份的提取,（,1,）提取试剂,-,水、缓冲溶液、盐溶液、乙醇、氯仿、丙酮。,（,2,）提取方法,-,盐析、萃取、渗透、过滤。,（三）：生物药物的分离纯化方法,1,：蛋白质药物的分离纯化方法,2,：核酸类药物的分离纯化方法,3,：糖类药物的分离纯化方法,4,：脂类药物的分离纯化方法,5,：氨基酸药物的分离纯化方法,1,：蛋白质药物的分离纯化方法,（,1,）沉淀法,（,2,）按分子大小分离,（,3,）按分子所带电荷进行分离,（,4,）层析法分离,（,1,）沉淀法,盐析法,有机溶剂沉淀法,等电点沉淀法,与靶物质特异性结合沉淀法,（,2,）按分子大小分离,超滤法,透析法,凝胶层析法,超速离心法,（,3,）按分子所带电荷进行分离,离子交换术层析法,电泳法,等电点聚焦法,（,4,）层析法,亲和层析法,-,与靶物质特异性结合，再进行层析的方法。,疏水层析法,-,用于分离非极性药物。,2,：核酸类药物的分离纯化方法,（,1,）提取法生产方法,-,先得取核酸与蛋白质的复合物，再解离核酸与蛋白质，然后分离,RNA,与,DNA,。,（,2,）发酵法生产方法,-,主要用于生产单核苷酸。,3,：糖类药物的分离纯化方法,（,1,）提取方法,（,2,）分离方法,（,1,）提取方法,非降解法,-,主要用于提取动物组织中的粘多糖，提取所采用的溶剂是水、盐溶液。,降解法,-,主要用于提取结合牢固的粘多糖，如从软骨中提取硫酸软骨素就是采用碱降解法，提取与蛋白质结合的多糖则常常采用酶解法。,（,2,）分离方法,沉淀法,-,乙醇沉淀是最常用的方法，,4-5,倍量的乙醇能使任何组织中的粘多糖完全沉淀。,离子交换层析法,-,采用阴离子交换剂，如,Dowex-I-X2,离子交换树脂、,DEAE-,离子交换纤维素等。洗脱液用氯化钠溶液进行梯度洗脱。,4,：脂类药物的分离纯化方法,提取方法,-,常用的溶剂有氯仿、甲醇。,纯化方法,（,1,）沉淀法，利用脂质在丙酮中溶解度不同而将其沉淀。,（,2,）吸附层析法，常用的吸附剂有硅胶、氧化铝。洗脱常常采用逐渐增大极性的洗脱液来进行洗脱，非极性的脂肪先流出，极性的脂肪后流出。,（,3,）离子交换层析法，如,TEAE-,纤维素对于分离脂肪酸和胆汁酸特别有效。,5,：氨基酸药物的分离纯化方法,（,1,）氨基酸的生产方法,（,2,）氨基酸的分离方法,（,1,）氨基酸的生产方法,蛋白质水解法,-,有酸水解、碱水解、酶水解三种方法，其中以盐酸水解最为常用。盐酸水解的优点是水解迅速、完全、产物全部是,L-,型氨基酸、盐酸水解的缺点是色氨酸全部被破坏、丝氨酸部份被破坏。碱水解易产生消旋作用，故较少使用。酶水解常常不够完全彻底。,发酵法,-,利用细菌发酵、提取生产氨基酸。,化学合成法,-,一般得到的是,DL-,氨基酸，需要进行异构体拆分。,酶促合成法,-,通过酶工程来生产氨基酸，特点是工艺简单、转化率高、副产物少、易提纯。,（,2,）氨基酸的分离方法,沉淀法,-,依据不同氨基酸的溶解度差异进行沉淀分离。,吸附法,-,利用活性炭对其进行吸附。,离子交换法,-,常用离子交换剂为强酸性阳离子交换树脂，洗脱方法主要采用,PH,梯度洗脱。,第二节 国内外生物制药技术发展概况,1,、美国,（,1,）,1991,年生物技术产品的销售额为,59,亿美元、,（,2,）,1996,年达,101,亿美元、,（,3,）,1997,年达,130,亿美元、,（,4,）,2000,年达,500,亿美元。,2,、日本,（,1,）,1991,年生物技术产品销售额为,2648,亿日元、,（,2,）,1996,年达,6552,亿日元。,美国已批准了,56,种生物制剂部分摘录（,1,）,产品公司 主要适应症,-,人胰岛素,Eil Lilly,糖尿病,人生长激素,Eil Lilly,儿童生长激素缺乏症,&,2a,干扰素,Hoffmann-La Rocke,白血病,a-2b,干扰素,Schering-Plough,白血病、爱滋病、肝炎,小鼠抗,CO3,单抗,Ortho Biotech,肾、心移植排斥反应,乙肝疫苗,MSDMerck,乙型肝炎,t-pA,（,altepl-ase,）,Genentech,急性心肌梗死、肺栓塞,B,型嗜血性流感疫苗,Praxis Biologics B,型嗜血性流感,美国已批准了,56,种生物制剂部分摘录（,2,）,产品公司 主要适应症,-,EPOOrtho Biotech,慢性肾衰竭贫血,a-n3,干扰素,Interferon Sciences,性疣,r-1b,干扰素,Genentech,类风湿,rG-CSFAmgen,化疗所致的白细胞减少,GM-CSFImmunex,自体骨髓移植,白细胞介素,-2Chiron,转移性肾癌,凝血因子,VIIGenetics Institute,血友病,美国已批准了,56,种生物制剂部分摘录（,3,）,产品公司 主要适应症,-,-1b,干扰素,Berlex Lab Chiron,多发性硬皮病,-,葡萄糖苷脂酸,Genzyme Gaucher,遗传病,单抗治疗剂,Centocor,抗血液凝固,因子,VIIINovo,血友病,HumalogLilly,糖尿病,Nateplase,三井,-,持田 溶血栓,alfacon-1,干扰素,Amgen,慢性丙肝,干扰素,8-nlOtsuka,（日本）治疗蕈样真菌病,我国目前能够生产的生物制剂（,1,）,（,1,）,a-1b,干扰素,（,2,）,a-2a,干扰素,（,3,）,a-2b,干扰素,（,4,）,r,干扰素,（,5,）白介素,-2,（,6,）粒细胞集落刺激生长因子,G-CSF,（,7,）粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激生长因子,GM-CSF,我国目前能够生产的生物制剂（,2,）,（,8,）链激酶,（,9,）促红细胞生成素,EPO,（,10,）碱性成纤维细胞生长因子,bFGF,（,11,）人生长激素,GH,（,12,）人胰岛素,（,13,）乙肝疫苗,（,14,）痢疾疫苗,