,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精品课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精品课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,精品课件,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精品课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,精品课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,精品课件,*,肝功能不全与合理用药,1,精品课件,肝功能不全与合理用药1精品课件,主要内容,2,精品课件,主要内容2精品课件,1,、肝功能异常对药物代谢的影响,肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。,肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害,。,3,精品课件,1、肝功能异常对药物代谢的影响肝脏是机体最大的代谢、解毒器官,1.1,影响肝功能的病因,4,精品课件,1.1 影响肝功能的病因4精品课件,1.2,肝功能障碍时的病理生理改变,5,精品课件,1.2肝功能障碍时的病理生理改变5精品课件,肝血流量下降,侧支循环的建立,蛋白质合成减少,生物转化功能障碍胆汁排泄障碍,病理生理改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,6,精品课件,肝血流量下降病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄6精品课件,1.3,吸收,心脏,7,精品课件,1.3 吸收心脏7精品课件,8,精品课件,8精品课件,首过效应与肝提取率,口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“,首过效应,”（,first pass effect),。,引起首过消除减少的原因主要有：,门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进入肝脏的药物量减少；,肝病时肝细胞对药物的提取率下降,9,精品课件,首过效应与肝提取率口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中,药物在肝中减少的比例可用,肝提取率,描述：,C,A,：进入肝的药浓；,C,V,：流出肝的药浓,ER,：,01,ER,高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。,ER,低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。,10,精品课件,药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：10精品课件,药物生物利用度增大，活性增加,前药分解减少,/,活性代谢产物减少,药效增加,药效降低,11,精品课件,药物生物利用度增大，活性增加前药分解减少/活性代谢产物减少药,病例,1,2011,年，,加拿大医学会杂志,上一篇文章指出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是,大环内酯类药物通过抑制,CYP3A4,酶，降低钙拮抗剂的首过效应或清除率，,延缓其代谢，增加药物引起低血压及休克的发生率。,12,精品课件,病例12011年，加拿大医学会杂志上一篇文章指出，对于服,患者，,75,岁，男性，患冠心病伴高血压,30,余年，血压最高时达,180/100mmHg,。长期服用硝苯地平,20mg,bid,，依那普利,10mg,qd,，血压控制尚可。近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红霉素,0.5g,tid,。随后，患者诉出现阵发性头晕、黑矇就诊，查,BP 80/50 mmHg,，因拟诊心衰入院，后用多巴胺静滴维持血压。,13,精品课件,患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余年，血压最高时达1,与首关代谢有关的重要药物,心血管系统药,地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米,呼吸系统药物,沙丁胺醇、特布他林,神经系统药物,双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明,镇痛药,阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、喷他佐辛、哌替啶,抗精神病药,阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林,细胞毒类,氟尿嘧啶、巯嘌呤,其他,多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡喹酮,14,精品课件,与首关代谢有关的重要药物心血管系统药地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈,1.4,分布,15,精品课件,1.4 分布15精品课件,16,精品课件,16精品课件,效应结果,：,高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高,Vd,低疗效显著影响 毒副反应,低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显,17,精品课件,效应结果：17精品课件,药 物,结合型,%,游离型增加,%,甲苯磺丁脲,70,115,保泰松,98,400,肝硬化时游离型药物浓度改变（,%,）,18,精品课件,药 物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲70115保泰松9,1.5,代谢,19,精品课件,1.5 代谢19精品课件,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低,不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致,a.,下降慢且程度较小,CYP2D6,、葡萄糖醛酸转移酶,中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有,50%,以上,b.,降低快而明显,CYP3A4,、,CYP2C19,轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到,20%,20,精品课件,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病,普通药物,前体药物,生物转化,t,1/2,药效增强、药物蓄积,，生物利用度增强,活性代谢产物生成减少，药理效应降低,21,精品课件,普通药物前体药物生物转化t1/2 药效增强、药物蓄积，生物,1.6,排泄,肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。,胆汁排泄,药物体内蓄积,22,精品课件,1.6 排泄肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积,胆汁浓度,血清,青霉素,G,氨苄西林,头孢西丁,阿莫西林,头孢唑啉,头孢哌酮,头孢呋辛,头孢噻肟,头孢拉啶,头孢他啶,阿米卡星,环丙沙星,万古霉素,克林霉素,多西环素,甲硝唑,23,精品课件,胆汁浓度血清青霉素G氨苄西林,2、肝功能异常时的合理用药,2.1,肝功能不全患者用药时需考虑药动学特征和各种病理因素,代谢途径和代谢酶的活性；,肝提取率；,蛋白结合率；,肝血流灌注的变化；,肝脏疾病引起的肝内和肝外分流；,肝病类型。,24,精品课件,2、肝功能异常时的合理用药2.1 肝功能不全患者用药时需,肝功能不全时需要调整剂量的药物,具有中度或高蛋白结合率,肝提取率高,(EH,0.77),主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用,主要经胆汁排泄,治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应,25,精品课件,肝功能不全时需要调整剂量的药物25精品课件,2.2 用药原则,尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物,精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药物,避免选用前体药物，直接选用活性母药,评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选择用药,充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化,26,精品课件,2.2 用药原则尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物26,2.3,根据,CTP,评分调整药物剂量,1964,年，,Child,和,Turcotte,提出了肝功能损害分级系统,Child-Turcotte,评分，用于肝硬化患者门体分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将肝硬化患者分为,A,、,B,、,C,级。,27,精品课件,2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量1964年，Child,项目,A,级,B,级,C,级,血清胆红素,(umol.L,-1,),51.3,血浆白蛋白,(g.L,-1,),35,30-35,30,腹水,无,易控制,难控制,脑病,无,轻度,重度,营养,好,良好,差,Child-Turcotte,评分方法,28,精品课件,项目A级B级C级血清胆红素(umol.L-1)34.234,此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括,:,非连续性评分,;,主观性强，评估腹水、脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响较大主观指标；各项指标独立评价。,29,精品课件,此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括:非连续性评分;,1973,年，,Pugh,对,Child-Turcotte,评分方法进行改良，用客观指标凝血酶原时间,(PT),替代了主观指标营养状况，并按照病情轻重程度将,5,项指标进一步计为,1,、,2,、,3,分。,5,项指标的分值之和为,CTP,分值，,5-6,分为,CTP,评分,A,级或轻度肝功能不全，,7-9,分为,CTP,评分,B,级或中度肝功能不全，,10-15,分为,CTP,评分,C,级或重度肝功能不全。,30,精品课件,1973年，Pugh对Child-Turcotte评分方法,项目,1,分,2,分,3,分,肝性脑病,(期),无,l,或,2,3,或,4,腹水,无,易消退,难消退,胆红素,(mg.dl-1),3,白蛋白,(g.dl-1),3.5,2.8-3.5,2.8,凝血酶原时间,(s),3ULN,可作为肝损害的敏感而特异指标，若,ALT8-10ULN,或者,ALT 3ULN,且,TBIL 2ULN,则是预测严重肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害。,36,精品课件,使用生化检查结果评估肝功能不全时，常常用其超出正常值上限(U,采用生化指标划分肝功能不全的严重程度,评价指标,1,级,2,级,3,级,4,级,ALT或AST,1-3 ULN,3-5 ULN,a,或,3 ULN,b,5-20 ULN或 5 ULN(2周),20 ULN,ALP,1-2.5 ULN,2.5-5 ULN,5-20 ULN,20 ULN,BIL,1-1.5 ULN,1.5-3 ULN,3-10 ULN,10 ULN,注,:a:,无症状；,b:,同时出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、发疹或嗜酸细胞增多。,37,精品课件,采用生化指标划分肝功能不全的严重程度评价指标1级2级3级4级,生化指标与肝功能损害分型,生化指标,肝细胞型,胆汁淤积型,混合型,ALT或AST或ALP,ALT2-3 ULN,ALP2 ULN,ALT2-3 ULN且ALP2 ULN,ALT/ALP,5,2,2且5,38,精品课件,生化指标与肝功能损害分型生化指标肝细胞型胆汁淤积型混合型AL,在排除其他因素后，如果,ULN,ALTAST APBIL,3 UNL,，考虑减少药物剂量或加保肝药如葡醛内酯、肌苷等，并进行密切监测；而当,ALT AST APVBIL,3 ULN,时，则应考虑停药，并禁用化学结构类似的药物。,39,精品课件,在排除其他因素后，如果 ULN ALTAST AP,药品名称,剂量调整方法,尼美舒利,出现黄疸或,ALT或AST3ULN:停药,柔红霉素,BIL为2550mol/L:剂量减半BIL50mol/L:剂量减半,多西他赛,ALT或AST1.5ULN或ALP2.5ULN:剂量减25%;ALT或AST3.5ULN或ALP6ULN:禁用,去甲氧基柔红霉素,BIL为2034mol/L:剂量减半;BIL34mol/L:禁用,伊马替尼,ALT或AST5ULN或BIL3ULN:停药,长春瑞滨,BIL为35.951.3mol/L:剂量减半;BIL51.3mol/L:剂量减半,伊立替康,BIL3ULN:禁用,长春新碱,BIL51.3mol/L:剂量减半,基于生化检验结果进行剂量调整方法及部分药物,40,精品课件,药品名称剂量调整方法尼美舒利出现黄疸或ALT或AST3UL,肝功能不全时制定给药方案的流程示意图,41,精品课件,肝功能不全时制定给药方案的流程示意图41精品课件,病例2,病历资料,患者，男，,63,岁，因几天前出现反复头胀、胸闷、咯痰，活动时加重入院。,5,年前发现原发性高血压、冠心病、,2