单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,巨幼细胞性贫血,Megaloblastic anemia,高举,MD,PhD,儿科学,教授,四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科,巨幼细胞性贫血Megaloblastic anemia高举,定义和基本概念,(definition,basic concepts),叶酸和维生素,B,12,代谢,(metaboism of folic acid,cobalamin),病因和发病机制,(etiology,pathogenesis),诊断,(diagnosis),治疗,(treatment),内容,介绍,(Major Items),定义和基本概念(definition basic co,定义和基本概念,(Definition,Basic Concepts),大细胞贫血：包括巨幼红细胞贫血和非巨幼红细胞贫血,巨幼细胞性贫血,(megaloblastic anemia),是指以“巨幼样变”,(megaloblastic transformation),为共同形态学特征的一组贫血，为最常见大细胞贫血,(macrocytic anemia),类型,DNA,生物合成和细胞分裂障碍：病理生理关键环节,Hb,生物合成：相对正常,核浆发育不同步,(nuclear-cytoplasmic dyssynchronization),：细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础，可同时累及三系细胞,叶酸、维生素,B12,缺乏或代谢障碍：最常见病因,巨幼细胞贫血为造血系统表现，尚可出现神经精神等其他表现,定义和基本概念(Definition Basic Con,叶酸和维生素,B,12,代谢,叶酸,(folic acid,folate)(,pterolylpolyglutamates PteGlus),和,VitB,12,均为水溶性,B,族维生素,与胸腺嘧啶脱氧核苷,(,thymidine)(,DNA,合成,),和蛋氨酸生物合成密切相关，具有极为重要的生物学功能,VitB,12,即钴胺素,(cobalamin),，包括,5-,脱氧腺苷钴胺素,(,5-,d,eoxyladenosyl-Clb),、甲基钴胺素,(,methyl-Clb),、羟钴胺素,(,hydroxo-Clb),三种天然形式，以及氰钴胺维生素,(c,yano-Clb,),。,钴胺素是人体唯一储存的水溶性,Vitamin,叶酸和维生素B12代谢叶酸(folic acid,fola,叶酸、,VitB,12,每日推荐摄入量,(recommended daily allowance,RDA)(,g/d),年龄,Folic acid,Vitamin B,12,0-6 months,65,0.4,7-12 months,80,0.5,1-3 yrs,150,0.9,4-8 yrs,200,1.2,9-13 yrs,300,1.8,14-18 yrs,400,2.4,19 yrs,400,2.4,Pregnant women,600,2.6,Lactating women,500,2.8,RDA:recommended daily allowance developed by Institute of Medicine,，,National Academy of Science,USA,refers the average daily intake that is sufficient to meet the nutrient requirements of nearly all(97-98%)healthy individuals in each age and gender group.,Dietary Folate Equivalent,:RDAs for folate,accounting for the differences in,absorption,of naturally occurring dietary folate and the more,bioavailable,synthetic folic acid,VitB,12,需求量,1,g/d,，食物含量,20-30,g/d,，每日摄入量,2-3,g/d,叶酸、VitB12每日推荐摄入量(recommended d,叶酸和,VitB,12,代谢的比较,叶酸,VitB,12,理化性质,水溶性,B,族维生素,水溶性,B,族维生素,食物来源,绿色蔬菜、水果和豆类,禽蛋、乳类、猪牛肉和鱼,水溶性,yes,yes,储存量和部位,肝脏，约,7mg(5-10mg),3mg(2-5mg),，肝脏,肠道吸收部位,十二指肠和空肠,回肠,代谢功能,一碳基团转运,DNA,和蛋氨酸合成,机体储存量,45,月所需,212,年所需,Dietary deficiency,常见,少见,巨幼细胞贫血,yes,yes,神经精神症状,no,yes,叶酸和VitB12代谢的比较叶酸VitB12理化性质水溶性B,叶酸主要来源于绿色蔬菜、肝脏和肉类。每日需要量,200400,g,，每日更新率（,turn-over rate,）,2%4%,。单纯停止摄入数月后即可发生缺乏,VitB,12,只能由微生物合成，因此主要来源于动物性食物,(,肉类、禽蛋和乳汁品,),，每日需要量,13,g,，每日更新率（,turn-over rate,）仅,0.03%0.06%,。单纯停止摄入数年才会发生缺乏,叶酸主要来源于绿色蔬菜、肝脏和肉类。每日需要量200400,叶酸无生物学活性，必须经,二氢叶酸还原酶,代谢为四氢叶酸,叶酸分子结构,磺胺分子结构,磺胺结构与对氨基苯甲酸极为相似，影响后者掺合，从而抑制细菌叶酸生成，为磺胺关键抗菌机制,叶酸无生物学活性，必须经二氢叶酸还原酶代谢为四氢叶酸叶酸分子,叶酸及衍生物分子结构,Coenzyme in many reactions involving transfer 1-carbon atom to other compounds.The single carbon groups can be carried on N,5,N,10,or bridged between both these nitrogens,亚胺甲基,(formimino,),甲,酸基,(form yl),亚甲基,(methylene),甲叉亚甲基,(methenyl),叶酸及衍生物分子结构Coenzyme in many rea,叶酸摄取和吸收主要是一个,受体介导,的过程，肠道吸收过程远较,VitB,12,简单,食物中的叶酸多谷氨酸首先被水解为单体，主要经十二指肠和小肠近端,叶酸受体,(,转运蛋白,),吸收入血，转运至肝脏，并代谢为,5-,甲基四氢叶酸,(5-methyltetrahydrofolate,5-MTHF),。遗传性叶酸受体,/,转运蛋白缺乏导致“遗传性叶酸吸收异常”,(hereditary folate malabsorption,HFM),，但极为罕见。,甲基四氢叶酸还原酶,(MTHFR),和谷氨酸亚胺甲基转移酶,(glutamate formiminotransferase),缺乏也可导致先天性叶酸代谢异常,叶酸吸收和转运,叶酸摄取和吸收主要是一个受体介导的过程，肠道吸收过程远较Vi,THF,：四氢叶酸,FR-,：叶酸受体,PCFT,：质子偶联叶酸转运蛋白,RFC1,：还原型叶酸载体,FGCP,：,folylpoly-glutamate carboxypeptidase,THF：四氢叶酸RFC1：还原型叶酸载体,食物,Cbl,进入胃腔与动物性蛋白结合,胃蛋白酶和胃酸促进,Cbl,游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌的,R,蛋白结合,十二指肠中胰酶降解,Cbl-R,蛋白复合物，释放出,Cbl,与内因子,(intrinsic factor,IF),结合,在回肠远端，,Cbl-IF,与粘膜细胞表面受体,cubilin,结合，进入细胞与氰钴胺转运蛋白,(transcobalamin,TC),结合，最终经门脉系统吸收入血将,Cbl,转运至各组织细胞。,Cbl-TC,复合体经内吞方式进入细胞，最终酶解代谢为两种活性成分甲基氰钴胺（,methylcobalamin,）和腺苷氰钴胺（,adenosylcobalamin,）,钴胺素吸收和转运,食物Cbl进入胃腔与动物性蛋白结合钴胺素吸收和转运,Cbl,细胞内代谢过程,腺苷钴胺素（,AdoCbl,）催化甲基丙二酰辅酶,A,（,methylmalonylCoA,）,代谢为琥珀酰辅酶,A,（,succinylCoA,），参与线粒体三羧酸循环,Cbl,为蛋氨酸合成酶的辅因子，,胞浆内催化,同型半胱氨酸（,homocysteine,）,代谢为,蛋氨酸,（,methionine,）。这一代谢过程与叶酸代谢密切相关,Cbl细胞内代谢过程腺苷钴胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰,叶酸和,Cbl,代谢密切相关,叶酸,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,(DHFR),四氢叶酸,5,10-,亚甲基四氢叶酸,5-,甲基四氢叶酸,甲酸基,(formyl),四氢叶酸,叶酸和Cbl代谢密切相关叶酸,这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将,N,5,-methyl THF,重新转化为,THF,，完成叶酸循环。否则叶酸将阻滞于,N,5,-methyl THF,（,Trap,）,V,itB,12,为,DNA,和蛋氨酸合成所必须。,VitB,12,缺乏时血清叶酸水平降低,叶酸和,V,itB,12,缺乏均导致同型半胱氨酸血症,临床上，血清叶酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均无法鉴别叶酸或,VitB12,缺乏所致巨幼红细胞贫血,钴胺素缺乏影响叶酸循环,(methyl-THF trap),这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将N5-methyl THF重,摄入减少,(decreased intake),吸收障碍,(impaired absorption),需求增加,(increased demand),利用或代谢异常,(impaired utilization or metabolism),叶酸摄入不足为营养性巨幼细胞贫血最常见病因，而单纯,VitB,12,摄入不足所致,MA,少见,成人叶酸需求量,0.4mg/d,，储存量,7mg,，每天更新率,5%,。停止摄入后,数月,即发生叶酸缺乏,叶酸肠道吸收过程相对简单,遗传性叶酸代谢相关酶缺陷罕见,钴胺素吸收和代谢涉及多个步骤，任何环节异常均可导致,VitB,12,缺乏,VitB,12,每日更新率极低，停止摄入后,数年,才会发生缺乏。很少因单纯摄入不足导致缺乏,叶酸和或,VitB,12,缺乏,病因,(Etiology),摄入减少(decreased intake)叶酸摄入不足为营,叶酸摄取不足,：单纯羊乳喂养,空肠异常导致叶酸吸收障碍：（,1）腹部疾病；（2）空肠切除术后；（3）热带口炎性腹泻,药物影响肠道叶酸吸收,叶酸需求增加：（,1）妊娠；（2）早产；（3）慢性溶血系性贫血；（4）恶性肿瘤；（5）慢性炎性疾病,叶酸丢失增加：（,1）长期透析治疗；（2）某些皮肤疾病,先天性叶酸吸收和代谢异常：（,1）遗传性叶酸吸收障碍；（2）谷氨酸亚胺甲基转移酶缺乏,其他原因：酒精中毒；,AED药物；口服避孕药等,叶酸缺乏的原因,(causes of folate deficiency),叶酸摄取不足：单纯羊乳喂养空肠异常导致叶酸吸收障碍：（1）腹,钴胺素缺乏的原因,(causes of cobalamin deficiency),1.食物,中,Vit,12,摄取不足,：单纯母乳；长期素食者,(strict vegetarian),2.,食物中,Vit,12,释放障碍：胃酸不足；食物,VitB,12,吸收障碍,3.内因子(IF)分泌不足,:(,1)恶性贫血；(2)胃大部,切除术后；,(3)先天性IF