单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,IgA,肾病治疗进展,IgA,肾病（,IgAN,）是一种具有共同免疫病理特征的临床综合征，为最常见的肾小球疾病。本病曾被认为预后良好，尤其在儿童期起病者。,但长期大量病例随访观察发现,IgAN,达到成人期有不少患者逐渐进展到终末期肾病（,ESRD,），能达到完全缓解的仅为,30,。,一些病例进展缓慢，肾小球瀘过率（,GFR,）以每年,1,3ml/min,降低；而另一些，尤其表现为肾病综合症者，则以每年,9ml/min,下降。个别可呈急进性肾炎经过，在数月内达到,ESRD,。,综合文献报告，,IgAN,生存率,5,年为,94,98,，,20,年为,70,（美国）或,82,89,（日本）。,由于,IgAN,并非良性，因此探讨治疗方法亦受重视。,IgAN,预后与临床、病理表现和遗传因素相关（表,1,）。在治疗,IgAN,时必须参考某些指标。,表,1 IgAN,预后不良相关指标,临床表现,尿蛋白,2g/d(,成人,),，高血压、肾功能不全,病理表现,肾小球重度增生、硬化、新月体，系膜,IgG,沉积,间质纤维化,血管硬化、坏死、外周血管壁,IgA,沉积,病理分度,G,3,遗传,HLA-B35,（法、美、澳）、,DR4,（日）、,HLA-DRw12,（中）,ACE,基因型,DD,一、,概况,文献报告,IgAN,治疗方法甚多，就其治疗原理而言，大致分为两方面：,（,1,）按发病机制，尤其是从免疫学和病理生理角度来治疗；,（,2,）按临床表现，同时结合病理进行治疗。,1,按发病机制治疗,（,1,）减少抗原刺激：如采用低抗原食谱，五谷蛋白（,gluton,）饮食；摘除扁桃体等。,（,2,）减少抗原吸收：如服用色甘酸钠、强力霉素等。,（,3,）降低血清,IgA,和,IgA,复合物（,IgAIC,）：如服用笨妥因钠、氨笨碸（,dapson,）、血浆置换等。,（,4,）抑制,IgA,合成：如用肾上腺皮质 激素、免疫抑制剂等。,（,5,）减轻肾小球免疫和炎症反应：如用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、,ACEI,、血管紧张素,1,受体拮抗剂（,ATIRA,）、鱼油、达那唑（,danazol,）、尿激酶和靜脉注射大剂量免疫球蛋白等。试用中的还有胰蛋白酶、菠萝酶、木瓜酶和氟伐他汀等。,2.,按临床表现治疗：,如按血尿、蛋白尿、肾病综合征、肾功能减退和急进性肾炎等进行治疗。按临床表现的同时也须参考病理改变，尤其是预后不良的相关指标（表,1,）。,二、,血尿的治疗,以往认为（,IgAN,）表现为孤立性血尿预后良好，无须治疗也无有效的治疗方法。,近年来注意到一些肉眼血尿起病的患者，肾活检常可见新月体形成。,Kincaid-Smith,等发现当尿红细胞,10,6,/ml,80%,活检标本有新月体形成。,持续重度镜下血尿常有进行性慢性肾小球和间质病变。临床上在两次肉眼血尿发作之间有持续镜下血尿，也是预后不良的标志。,治疗血尿的方法至今文献报告有以下几种：,1.,扁桃体切除：,可降低肉眼血尿发作次数，减轻镜下血尿，也可减少蛋白尿并降低血清,IgA,和免疫复合物。,6,岁以下儿童和有肾损害的不宜做扁桃体切除。,治疗其他慢性病灶也有同样效果。,2.,强力霉素：,Kincaid-Smith,等观察用强力霉素（,doxycyclin,）,100mg/d,达,12,个月，,12,例中,9,例镜下血尿减轻，其中,7,例达正常范围。,3.,苯妥因钠,(phenytoin):,有降低血清,IgA,效果，多年前,Egged,曾报告可降低肉眼血尿发作次数，但不降低蛋白尿。,4.,皮质激素：,皮质激素隔日治疗也有减少肉眼血尿发作次数和减轻镜下血尿的效果。,Kincaid-Smith,推荐成人用法：泼泥松龙,25mg/d,用,4,周，接着,12.5mg/d,用,2,周，然后,10mg/d,用至,6,个月。,有关,IgAN,血尿的治疗指征尚有争议，上述观点也未公认。,比较相同的认识是血尿若伴有新月体形成或硬化病灶则必须治疗。,但上述治疗方案虽能改善血尿，却不能阻止病变进展。,三、,蛋白尿的治疗,蛋白尿不仅反映,IgAN,肾脏病变的轻重，其本身也是促进肾病进展因子。,对,IgAN,伴蛋白尿无论是大量，达到肾病综合征水平；还是少量，都必须予以重视。,IgAN,的蛋白尿是较为公认的治疗指征，若患儿已有肾功能减退更须治疗。,治疗方法主要使用皮质激素、免疫抑制剂、,ACEI,和鱼油。近年来,ACEI,和鱼油是成人,IgAN,治疗讨论的热点。,1.,皮质激素和免疫抑制剂,（,1,）皮质激素：,1973,年以来已有不少皮质激素治疗,IgAN,的报告。,近来意大利做多中心前瞻性研究，,43,例采用的治疗方案为甲基泼泥松龙冲击，每日,1,次，连用,3,日，以后隔,1,个月（即第,3,、,5,个月）各再冲击,1,次，每次,3,日。,间歇期间以泼泥松,0.5mg/kg,，隔日顿服，用至,6,个月，骤然停药。另,43,例对照组，仅用一般支持治疗。,治疗结束，治疗组尿蛋白显著降低，且能持续,5,年。肾存活率，治疗组无,1,例达到,ESRD,，仅,1,例,Scr,升高,1,倍；对照组无,1,例尿蛋白降低，,5,例需慢性透析。,此方案有一定降尿蛋白和预防肾功能减退的效果，使用相对较为方便，折算用药剂量后儿科用药也不困难。,（,2,）对小儿,IgAN,Yoshikawa,推荐用泼泥松、硫唑嘌呤、肝素,-,华法令和双密达莫联合治疗。对照组仅用肝素,-,华法令和双密达莫。,疗程结束（,24,周），治疗组尿蛋白、血清,IgA,有降低。,两组虽然,Scr,稳定，镜下血尿减少，但重复肾活检治疗组,IgA,沉积减少，而对照组病理不变，且有肾小球节段性和全球性硬化。,作者的结论是，该治疗方案可减轻免疫性肾损害和肾小球硬化。,（,3,）环磷酰胺：主要用于严重,IgAN,如表现为肾病综合症和肾功能衰竭，尤其肾活检肾小球有较多新月体形成和硬化患者。,血清抗中性粒细胞胞浆抗体和髓质过氧化酶抗体阳性者也是使用环磷酰胺的指征。,（,4,）其他免疫抑制剂：如环胞霉素,A,、霉酚酸酯和咪唑立宾（,mizoribin,）等也先后被试用，但即使在成年人也未有严格的对照报告。,2.,血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）：,可减弱肾组织细胞核因子,kappaB,转录，减少炎症化学因子，降低系膜炎症反应，减少肾小球硬化。此外，,ACEI,也有延缓激肽分解，增加系膜细胞胞浆素原（纤溶酶原）促进细胞基质分解。,临床观察其治疗血压正常的,IgAN,，有减少蛋白尿和稳定肾功能效果。,成人报告用,ACEI,可降低尿蛋白,39,，若再加用,ATIRA,洛沙坦,(losatan)50mg/d,可再降,30,。单用,ATIRA,，如依布沙坦（,irbesatan,）,100mg/d,尿蛋白可降,55,。,Dillon,汇集文件做,meta,分析发现，成人,7,篇报告中，有,4,篇报告了,ACEI,降低尿蛋白的效果。,儿童尚无前瞻性对照报告。有报告,10,例儿童用苯那普利（洛汀新）,10mg/d,4,例尿蛋白下降,50,，,6,例降,20,。,3.,鱼油；鱼油是除,ACEI,外备受关注的治疗,IgAN,药物。鱼油含二十碳五烯酸（,EPAC,）和二十二碳六烯酸（,DHA,），具减轻免疫性肾损害、降低系膜细胞收缩，抗血小板凝聚和血管收缩，缓解肾小球和间质炎症作用。,Mayo,肾脏病协作组报告,106,例严重,IgAN,Ccr,以每年,7ml/min,速度降低，尿蛋白,1g/d,作对照研究，,55,例用鱼油（,EPA1.9,克，,DHA1.4,克）,51,例用橄榄油。,2,年后鱼油组仅,6,患者,Scr,增加,50,，而对照组为,33,。,再过,2,年鱼油组,10,患者进入,ESRD,，对照组则高达,40,。对包括该研究的,5,篇报告作,meta,分析，证明鱼油有弱统计学意义的延缓肾功能减退的效果。,但也有报告即使用大剂量,5.1,克,/d,鱼油也没观察到上述效果。儿科,IgAN,用鱼油是否合适尚未见文献报告。,4.,其他：其他治疗,IgAN,的方法，文献报告多数为非前瞻性，缺乏随机分组对照。,氨苯砜（,dapson,）有,IgAIC,解聚作用，但无临床效果。,达那唑（,danazol,）具抗促性激素和轻度雄激素作用。有报告予,200mg/d,连用,4,10,个月，可达到降低,IgAN,尿蛋白效果。,尿激酶：,48 000,60 000,静注或静滴有降低蛋白尿、改善中度肾功能减退和进行性肾功能损害患者的肾功能。,氟伐他汀：为高度泳动族辅酶,A,（,HMC,COA,）还原酶抑制剂，具特异性降血清胆固醇作用。因也能预防肾小球硬化而被用于治疗,IgAN,。,Buemi,报告用,40mg/d,达,6,个月可降低有中度蛋白尿,IgAN,患者尿蛋白，并使血清白蛋白升高。,静脉大剂量免疫球蛋白（,IVIG,）：,Rostoker,等报告能减少蛋白尿（由平均,5.2g/d,降到,2.5g/d,），也可使肾小球滤过率由每月下降,3.8ml/min,减至,0,。肾小球,IgA,、,C,3,也有所减少。,四、微小病变型,IgAN,的治疗,IgAN,临床表现为肾病综合征，肾活检表现为微小病变是少见的，但非罕见。由于此类,IgAN,肾病综合征对肾上腺皮质激素治疗敏感，很少做肾活检，故被检出的机会不多。,其治疗类似激素敏感微小病变肾病综合征，不要因为肾活检被发现,IgAN,而轻易选择其他,IgAN,伴大量蛋白尿疗法。,五、急进性,IgAN,的治疗,IgAN,临床上表现为急进性肾炎，随着肾活检广泛开展，报告日益增多，但毕竟并非常见，故缺乏严格对照的有效治疗报告。,Niaudet,等报告,12,例儿童病例，采用甲基泼尼松冲击、口服泼尼松，,2,例接受血浆置换和口服环磷酰胺，经,1,9,年随访无,1,例进入,ESRD,。,9,例重复肾活检，组织学好转；,6,例临床痊愈。,因急进性肾炎属于恶性肾炎，早期诊断，及时强有力治疗直接关系到预后，故应积极采取治疗措施,。皮质激素、免疫抑制剂和抗凝剂的三或四联治疗、血浆置换加免疫抑制剂均被使用，且有一定的稳定肾功能、降低蛋白尿和减轻血尿作用。,六、展望,近年来，,IgAN,进展迅速，新的治疗方法层出不穷，临床上也积累了不少经验，不少还进行了循证医学分析。但现有的治疗，包括肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、,ACEI,、,ATIRA,和鱼油等，其疗效多属缓解症状、改善病情和延缓病变进展。,即使部分病例能达到完全缓解，但能使沉积于肾小球的,IgA,完全清除却是罕见的。,在儿科，从最近,Wyatt,等所做的有关小儿,IgAN,治疗的循证医学分析来看，对目前所用的治疗方法很难作出疗效评价。因此要在治疗上有所突破尚仰仗于对,IgAN,病因和发病机制做进一步研究。,值得注意的是，上世纪末,Allen,等的研究，发现了,IgAN,患者血清,IgA1,分子存在缺陷。在,IgA1,分子中，连接,CH,1,和,CH,2,片段的挂链区（,hinge region,）缺失丝氨酸和苏氨酸，使,IgA1,缺乏半乳糖基和唾液酸基。这种缺乏糖化的,IgA1,易于相聚为复合物，不易为肝脏所清除，与肾小球系膜中的纤连素（,fibronectin,）、板层素,(laminin),和胶原有较强的亲和力。,这种分子缺陷被认为是,IgAN,主要发病机制。有作者证实此种缺陷与产生,IgA1,浆细胞缺乏,1.3,半乳糖基转移酶有关。若此理论能获得最后肯定，将为,IgAN,治疗开创新途径，有可能从免疫学研究转向遗传基因研究。能否成为现实尚试目以待。,谢 谢 ！,