单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,纯红细胞再障与促红素的应用,纯红细胞再障与促红素的应用,1,纯红细胞再障与促红素的应用,(Pure red cell aplasia,PRCA),纯红细胞再障概述，临床表现及诊断,纯红细胞再障的系列报道,促红素品名及区别,纯红细胞再障发生机制及影响因素,纯红细胞再障的处理,纯红细胞再障与促红素的应用(Pure red cell a,2,纯红细胞再障概述,在70年前就有报道,一种少见病，与多种疾病有关。但还没有发病率的确切数据,一种血液病，有以下几方面的特征,正细胞正色素性贫血,网织红细胞减少,具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像,Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475,纯红细胞再障概述在70年前就有报道Casadevall et,3,纯红细胞再障概述,近年来(2019)出现了应用促红素的慢性肾衰病人中发生纯红细胞再障(PRCA)的报道,大多与应用促红素(Eprex,)有关,病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体,Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475,Gershon et al N Engl J Med 2019;346:1584-1585,Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2019;346:1585,(correction N Engl J Med 2019;347:458),纯红细胞再障概述近年来(2019)出现了应用促红素的慢性肾衰,4,纯红细胞再障临床表现,促红素治疗相关性PRCA,促红素治疗效果下降，血红蛋白水平下降,病人发生严重贫血，需依赖于输血,纯红细胞再障临床表现促红素治疗相关性PRCA,5,纯红细胞再障诊断标准,只有通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊断,需符合以下特征性表现：,正细胞正色素性贫血,网织红细胞计数 10,000/mm,3,骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(5%),原幼红细胞在早期即发生成熟障碍,能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体,Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475,Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2019;346:1585,(correction N Engl J Med 2019;347:458),纯红细胞再障诊断标准只有通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊,6,纯红细胞再障的系列报道,2019年11月 考虑到40例有关应用Eprex,后出现PRCA的,病例报告后，欧盟要求把对Eprex,的警告加入SmPC,2019年2月 Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的,抗促红素中和抗体,2019年5月 FDA NEJM信函中报道了从2019年7月到2019年12月期,间的82个病例,-其中4例发生在美国国内，为应用促红素(Eprex)之后,-另外78例发生在欧洲，为应用促红素（Eprex）之后,Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475,Gershon et al N Engl J Med 2019;346:1584-1585,纯红细胞再障的系列报道2019年11月 考虑到40例有关应用,7,纯红细胞再障的系列报道,2019年5月 FDA在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红,细胞再障的发生无关,2019年5月 Casadevall和Mayeux在NEJM上报道了从欧洲，澳大利,亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体,-38例应用了促红素(Eprex,),-只有1例应用促红素(罗可曼,),Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475,Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2019;346:1585,(correction N Engl J Med 2019;347:458),纯红细胞再障的系列报道2019年5月 FDA在NEJM上,8,02年5月31日 在应用Eprex后共有141例可疑PRCA病,例，114例确诊病例,-与通过静脉或皮下给药应用Eprex有关,-通过皮下给药途径的发病率高,纯红细胞再障的系列报道,Johnson&Johnson 2019,02年5月31日 在应用Eprex后共有141例可疑,9,促红素相关性PRCA的病例报告,Johnson&Johnson,Gershon et al N Engl J Med 2019;346:1584-1585,Johnson&Johnson 2019,在此期间内美国以外未被报道的有9例,促红素相关性PRCA的病例报告Johnson&John,10,促红素品名及区别,促红素,Eprex,安进公司，美国销售,Procrit 强生公司，美国销售(肿瘤),Eprex,强生公司，美国以外,ESPO 日本麒麟 日本、中国,促红素,罗可曼(Recormon)罗氏公司，东南亚 (neocormon)欧洲,促红素品名及区别促红素,11,罗可曼,和,Eprex,-显著差异,活性成分,结构,药物动力学和药效学特性,生物学特性,配方,贮藏和使用的特殊注意事项,罗可曼和Eprex-显著差异活性成分,12,活性成分的区别,结构,促红素和促红素主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别,促红素有6 7个异构体，促红素有5个异构体,促红素碱性异构体的比例比促红素多,Storring et al Br J Haematol 2019;100:79-89,活性成分的区别结构Storring et al Br J H,13,用IEF比较异构体的构成,Storring et al Br J Haematol 2019;100:79-89,用IEF比较异构体的构成Storring et al Br,14,活性成分的差别,皮下给药后的药物动力学和药效学特性,促红素,的半衰期更长,促红素的血清浓度明显高于促红素,促红素的网织红细胞反应明显高于促红素,生物学特性,促红素有更高的生物学活性,Storring et al Br J Haematol 2019;110:79-89,Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712,活性成分的差别皮下给药后的药物动力学和药效学特性Storri,15,小结：活性成分的差别,促红素有不同的生物学、药物动力学和药效学特性,促红素比促红素半衰期长，血清浓度和网职红细胞反应显著高于促红素,小结：活性成分的差别促红素有不同的生物学、药物动力学和药效,16,纯红细胞再障发生机制,多种因素(配方、储存),促红素集聚或三维机构改变,促红素抗原性改变,刺激机体产生产生抗促红素抗体,抗体与促红素结合，促红素耗减,纯红细胞再障,纯红细胞再障发生机制多种因素(配方、储存),17,影响纯红细胞再障的因素,配方的影响,皮下注射的作用,贮藏条件的影响,影响纯红细胞再障的因素配方的影响,18,配方的影响,蛋白质具有三维结构，如果剂型没有充分稳定化，就容易使之在溶液中具有不稳定性,不稳定性导致三维构象的改变，从而发生蛋白质的集聚或者断裂,可能改变蛋白质的免疫原性和效能,配方的影响蛋白质具有三维结构，如果剂型没有充分稳定化，就容易,19,配方的影响,促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低,如果没有成分稳定化，可能发生集聚或变性,免疫原性增强，而生物活性降低,一种合适的药剂配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险,这在自我给药的情况下尤为重要,配方的影响促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低,20,配方成分上的差别,罗可曼,和Eprex,在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同,罗可曼,所用试剂大于5种,Eprex,只用2种,罗可曼,和Eprex,所用稳定剂种类不同,Eprex,的配方在2019年后发生了改变：吐温80和甘暗算替代了人血清白蛋白(HSA),罗可曼,从来不含人血清白蛋白，自从十余年前投产以来，配方中所用的稳定剂一直保持不变，而生产厂址也没有迁移过,配方的影响,配方成分上的差别罗可曼和Eprex在药剂稳定化步骤中所用,21,促红素生产中使用的主要药剂稳定剂,促红素,*,促红素,*,罗可曼,(美国)(欧洲)(促红素,),人血清白蛋白 明胶80 明胶20,甘氨酸 甘氨酸,其他5种氨基酸的复合物,氯化钙,尿素,*Epogen,，Procrit,，Eprex,prior to 2019；*Eprex,after 2019,配方的影响,促红素生产中使用的主要药剂稳定剂 促红素*,22,小结：配方的重要性,促红素的配方中必须含有效的稳定剂,以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性降低,以便安全运输和处理,十余年来，,罗可曼,所含的剂型稳定剂没有任何改变,Eprex,所含的剂型稳定剂在2019年后作过调整,剂型稳定剂的区别似乎决定了它们总体上不同的稳定性，而这在,罗可曼,和Eprex,所推荐的贮存和处理原则中得到了体现,配方的影响,小结：配方的重要性促红素的配方中必须含有效的稳定剂配方的影响,23,皮下给药的作用,基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性,皮下给药的作用基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人,24,皮下给药的作用,如果人类蛋白的结构发生改变(如变性或集聚)，从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性,当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发,皮下给药的作用如果人类蛋白的结构发生改变(如变性或集聚)，从,25,所观察到的病例的纯红细胞再障模式是否由促红素的皮下给药诱发？,两项独立的观察评论的结果提示，有其他因素能更好的解释最近纯红细胞再障病例的急剧上升,所观察到的病例的纯红细胞再障模式是否由促红素的皮下给药诱发？,26,加拿大肾脏病协会委员会的观点,虽然报道的绝大多数PRCA病例牵涉到促红素的皮下注射，但是相当系列的证据并不支持把给药途径本身作为主要因素：给药途径可能增强免疫原性，但并不会产生免疫原性,1.2019年以前，也就是Eprex,主要采用皮下给药途径,的时候，这种病例相当少见,2.在使用其他促红细胞生成物质的人群中很少有,PRCA 病例的报道，而这些药物同样广泛的采用皮,下注射途径,Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2019,加拿大肾脏病协会委员会的观点虽然报道的绝大多数PRCA病例牵,27,促使Eprex,产生免疫原性的潜在因素,PRCA病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性,预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生,药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制,Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2019,Health Sciences Authority,Singapore,Drug Safety Information No.5;27 August 2019,促使Eprex产生免疫原性的潜在因素PRCA病例与不含人血,28,小结：皮下给药的作用,安全给予一种蛋白质的关键在于这种蛋白在溶液中的稳定性,日益风行的皮下给药途径不可能促发PRCA病例数的上升,给药途径不会赋予免疫原性,2019年以前或是使用其他皮下注射的促红细胞生成的药物，都鲜有患者发生纯红细胞再障,因此更大的可能是，九十年代末Eprex,配方的改变导致了它相对的不稳定性，而皮下给药则加剧了这种不稳定性,小结：皮下给药的作用安全给予一种蛋白质的关键在于这种蛋白在,29,贮藏的影响,Eprex,贮存于