单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢性咳嗽的治疗,咳嗽的分类（按照病程）,3,周,3-8,周,8,周,急性咳嗽,亚急性咳嗽,慢性咳嗽,国内外通常按照咳嗽的持续时间将咳嗽分为,3,类：,初诊,患者主要因咳嗽，伴有或不,伴咳痰、发热等症状求医,临床评估,咳嗽已持续多,长时间？,咳嗽时间,3,周,咳嗽时间,3,8,周,咳嗽时间,8,周,急性咳嗽,感冒,急性支气管炎,急性鼻窦炎,亚急性咳嗽,感冒后咳嗽,(,感染后咳嗽,),细菌性鼻窦炎,X,线胸片检查,有明确病变,肺炎,肺结核,肺癌,慢性阻塞性肺疾病,其它,无明确病变,咳嗽变异型哮喘,鼻后滴流综合征,嗜酸粒细胞性支气管炎,胃食管返流性咳嗽,变应性咳嗽,心理性咳嗽,咳嗽病因诊断,询问病史,体格检查,无效,针对性治疗,通气功能,+,激发试验，诱导痰检查,明确诊断,选择性检查,有 效,鼻窦片鼻咽镜,食管,pH,值,纤支镜,PNDs,GER,针对性治疗,可疑诊断,CT,IgE,A C,其 它,有 效,CVA,其它,E B,无 效,明显病变,停用,ACEI,是,否,X,线胸片,是否服用,ACEI,无明显病变,PNDs,慢性咳嗽病因诊断流程,注：,ACEI,：血管紧张素转换,酶抑制剂；,SPT,：过敏原皮试，,IgE:,免疫球蛋白,E,；,CVA,：咳嗽,变异型哮喘；,PNDs,：鼻后滴流,综合征,(,鼻炎,/,副鼻窦炎,),；,EB,：嗜酸细胞性支气管炎；,GER,：胃食管反流；,AC,：变应性咳嗽,慢性咳嗽与气道炎症,已有应用不同监测技术的研究显示慢性咳嗽患者存在气道炎症反应,多种炎性细胞参与慢性咳嗽的气道炎症反应过程,气道炎症引起慢性咳嗽的机制可能是释放出许多炎症介质或因子，提高咳嗽感受器（,cough receptors,）的敏感度，使气道感觉神经末梢更容易被激活,Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med 2004;169:15-19,Carr MJ,et al.Respiratory Physiology 152:298311,研究人群：,22,例特发性咳嗽,20,例嗜酸性支气管炎（,EB,）,/,咳嗽变异性哮喘（,CVA,）,20,例非哮喘性慢性咳嗽,18,例正常人群,检测指标：诱导痰上清液中半胱氨酰白三烯浓度及嗜酸性粒细胞计数,慢性咳嗽患者气道炎症水平升高,痰,中,白,三,烯,浓,度,(ng/ml),不同类型慢性咳嗽患者，包括,CVA,/,EB,、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中,白三烯,浓度高于正常人群，其中在,CVA,/,EB,患者中,尤为显著,慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加,Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-19,1.1,5.3,2.2,1.3,0,1,2,3,4,5,6,正常,CVA/EB,非哮喘性慢性咳嗽,不明原因慢性咳嗽,p,0.01,痰,中,嗜,酸,粒,细,胞,(%),CVA,/,EB,患者,嗜酸粒细胞水平,高于正常人群,Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-19,0.3,4.2,0.3,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,2.8,3.2,3.6,4.0,CVA/EB,非哮喘性慢性咳嗽,不明原因慢性咳嗽,慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高,4.4,正常,0.3,p,0.001,在骨髓组织，与,GM-CSF,及,IL-5,协同促进造血干细胞的生长及后来的分化,帮助嗜酸粒细胞募集,在嗜酸粒细胞移行至炎症处后，白三烯可以延长细胞的存活时间，从而帮助维持炎症反应,增加细胞因子和其他炎症介质因子的活性及生成,增加气道炎症的指示标志一氧化氮的产生,在支气管收缩、气道重塑及平滑肌细胞增生的过程中均起作用,白三烯参与气道炎症发生的各个环节,William Busse and Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326,白三烯对嗜酸粒细胞的募集作用,William Busse and Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326,LTD4,能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行,细胞黏附分子表达,细胞趋化性,固有表达,随机移行,LTD,4,刺激移行,MAC1,平,均,荧,光,度,p,p,0.01,LTD,4,刺激,表达,0,20,40,60,80,100,120,140,0,20,40,60,80,100,120,140,p,0.001,嗜酸粒细胞计数,白三烯与其它炎症介质的相互作用,半胱胺酰白三烯,CysLTs,细胞因子和其它炎性介质,(IL-4,、,IL-5,、,IL-13,、,TNF,、,MIP,、,NO,、,GM-CSF,等,),细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,M.Peters-Golden,et al.Clinical and Experimental Allergy 2006;36:689703,半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成,支气管收缩,粘液分泌增加,白三烯的生物学作用,水肿,嗜酸粒细胞募集,膜磷脂,花生四烯酸,LTA,4,LTC,4,LTD,4,LTE,4,LTB,4,磷脂酶,A2,5-,脂氧酶,转运,白三烯的代谢途径,CysLT,1,CysLT,1,R,嗜酸粒细胞,肥大细胞,巨噬细胞,等炎性细胞,组织细胞,造血干细胞,BLTR,中性粒细胞,LT,：白三烯,CysLT1R,：,半胱氨酰白三烯受体,1,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,白三烯受体在炎症细胞的表达,单核细胞,肺巨噬细胞,B,淋巴细胞,嗜酸粒细胞,Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226,233,Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,白三烯是重要的炎症介质,在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达,白三烯受体在大,/,小气道的表达,中心气道,周围气道,Evans J,et al.,Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4,呼吸性细支气管,上皮,平滑肌,肺泡,肺泡管,白三烯受体在外周血细胞中的表达,Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226,233,B,淋巴细胞,碱性粒细胞,巨噬细胞,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸粒细胞,T,细胞,多能造血干细胞,慢性咳嗽患者气道存在炎症反应，多种炎症介质水平升高,白三烯是重要的炎症介质，同时还与其它细胞因子或炎症介质相互作用,治疗慢性咳嗽，应阻断白三烯的生成,小 结,白三烯调节剂,花生四烯酸,白三烯,白三烯受体,5-,脂氧合酶,（,5-LO,）,5,-,脂氧合酶抑制剂,（齐留通）,白三烯受体拮抗剂,孟鲁司特,普仑司特,扎鲁司特,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种,抑制激素敏感炎症介质,(,如细胞因子,),白三烯受体拮抗剂,糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合共同影响气道的炎症过程,Sampson DZ.Clin Exp Allergy 1999;29:14491453,Barnes PJ.Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27,Claesson H E,et al.J Intern Med 1999;245:205227,Price DB et al Thorax 2003;58:211216,吸入型糖皮质激素,阻断白三烯,半胱氨酰白三烯,激素敏感炎症介质,(,如细胞因子,),Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48,糖皮质激素无法抑制白三烯的合成,细胞,肺泡巨噬细胞,肥大细胞,中性粒细胞,嗜酸粒细胞,嗜碱粒细胞,单核粒细胞,白三烯的合成,：减少,或,：增加,：无效,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,Spector SL,et al.,Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93(3):232-6,随机、双盲、安慰剂对照研究,14,例咳嗽变异性哮喘患者,8,例接受孟鲁司特,10mg,治疗,，,6,例接受安慰剂,7 10,天导入期，,4,周治疗期,评价指标：咳嗽频率,咳,嗽,频,率,自,基,线,降,低,Spector SL,et al.,Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6,-20.70%,-75.70%,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,安慰剂,孟鲁司特,p,0.05,（,%,）,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,Spector SL,et al.,Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,80,60,40,20,0,孟鲁司特,安慰剂,咳,嗽,频,率,自,基,线,改,变,（,%,）,基,线,治,疗,1,周,治,疗,2,周,治,疗,3,周,治,疗,4,周,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,随机、双盲、安慰剂交叉研究,13,例咳嗽变异性哮喘患者，其中,8,例为吸入,受体,激动剂难治性和,5,例吸入皮质激素难治性患者,接受白三烯受体拮抗剂治疗,14,天,评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性,结果：,白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状,Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7,咳,嗽,积,分,p,=0.0006,白三烯受体拮抗剂可显著,降低,CVA,患者,咳嗽症状积分,，,8,例吸入,受体阻断剂难治性,患者,7,例疗效良好,Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,7.75,3.25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,治疗前,治疗后,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗,Dicpinigaitis PV.Thorax 2004;59:7172,步骤,1,、吸入支气管扩张剂（,受体激动剂）,*,步骤,2,、吸入糖皮质激素,步骤,3,、白三烯受体拮抗剂（,LTRAs,）,步骤,4,、全身给予糖皮质激素（口服）,*,:,尽管,受体激动剂可以在,1,周内改善症状，但为完全消除咳嗽，仍需应用糖皮质激素,:LTRAs,是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行,更多旨在评估,LTRAs,对气道炎症及气道重塑作用的临床研究,白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状,回顾性群组研究，旨在评价白三烯受体拮抗剂对感冒样症状预防的可能性,279,例,哮喘患者,分为两组，白三烯受体拮抗剂治疗组（,LTRA+,）,与白三烯受体拮抗剂未治疗组（,LTRA,）,评价两组患者的感染次数、哮喘急性发作次数,为期,1,年,Horiguchi1 T,et al.Allergology International.2007;56:1-5,对于无论是否吸入,糖,皮质激素，,白三烯受体拮抗剂,可以显著减少哮喘患者,感染,的发生频率,1,年,内,的,感,染,次,数,p,0.0