,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,医药化工产品的研发和放大生产,2010年4月,医药化工产品的研发和放大生产,1,目 录,化学开发和放大介绍,合成路线的发现和选择,化学工艺的成本计算,开发和优化研究的方法,放大的计划工作,目 录化学开发和放大介绍,2,一、化学开发和放大介绍,1、化学开发特点,创新，但以市场为导向,变得更加复杂（手性、纯度、注册法规、环境保护）,对于新思想的商业化至关重要！,一、化学开发和放大介绍1、化学开发特点,3,2、工艺研究过程,新合成路线的研究（含初始优化，产率提高）,优化研究（精细调节，路线和中间体细微改变，廉价环保的原料、收率提高、采用统计学方法）,单元操作简化（含后处理），三废最小化，循环利用,中试放大（首批工业试验）,生产转化,2、工艺研究过程,4,3、新产品中试一般流程,（以合成,sulphamethazine,的4步的反应为例）,3、新产品中试一般流程,5,第一周：文献调查，订购原材料,第二周：实验室评价第一步反应,第三周：实验室评价第二步反应,第四周：第1步反应安全测试，工业试验评价第1步反应，第2步反应安全测试，实验室评价第3步反应,第一周：文献调查，订购原材料,6,第5周：第1步工业化，工业试验评价第2步反应，第3步反应安全测试，实验室评价第4步反应,第6周：第2步工业化，工业试验评价第3步反应，第4步反应安全测试,第7周：第3步工业化，工业试验评价第4步反应,第8周：第4步工业化,第5周：第1步工业化，工业试验评价第2步反应，第3步反应安全,7,4、理想的合成,安全,简单,原料来源可靠,一步反应,环保,100%产率,经济,资源配置有效,稳健,高效的产量,最小的生产占地,4、理想的合成,8,5、工艺管理人员的技能,事前问自己所有可能的问题，生产时车间操作员不会在凌晨2点打电话问他/她这些问题,成功的放大指工厂规模的运行在转化率、选择性和产品分离达到实验室水平,5、工艺管理人员的技能,9,二、合成路线的发现和选择,1、前提,选择性,原料易得、廉价,高效,知道适当的文献是基本的，但不要迷信它,不要拘泥或过度依赖以前做过的东西,二、合成路线的发现和选择1、前提,10,2、怎样评价路线,文献知识,经验,对成功机会高的路线进行尝试，重点尝试具有明显优点的取巧路线，即使无文献报道；,路线越短越好！,2、怎样评价路线,11,3为什么路线越短越好？,最大可能性生产出廉价的产品,工厂占地减少,交货期更短,更少中间体-,QC、,仓库、材料移动的节约,更少的排放,更少的批次,3为什么路线越短越好？,12,4、影响合成路线选择的因素,成功的可能性（有文献？经典或取巧的化学？）,原材料（是否易得？是否便宜？）,步骤的数量（在相同步骤下，汇聚合成比线形合成经济）,放大容易程度（早期主观判断）,4、影响合成路线选择的因素,13,医药化工产品的研发及放大ppt课件,14,安全性（剧毒原料？爆炸危险性？）,选择性（分离，忌层析；可选择性的工艺更好，依赖前期参数优化）,环境（环保费用）,时间压力,原子利用有效经济,安全性（剧毒原料？爆炸危险性？）,15,讨论题：,4-氯吡啶盐酸盐的放大问题,在实验室小试中，等量的浓盐酸加到浓的4-氯吡啶水溶液中，能得到90%以上的4-氯吡啶盐酸盐结晶产品，但放大到10000,L,设备中，产率不到5%，为什么？副产物是什么？,不溶于水的苯乙酮化合物在0-5度慢慢加入到次氯酸钠溶液中反应，氧化成相应的羧基钠盐，然后酸化得相应的羧酸，一般小试收率在90-95%，但放大时却收率在60-65%，为什么？,讨论题：,16,三、化学工艺的成本计算,1、意义,影响战略的决定（进行/放弃，竞争）,协助资源分配和开发目标的确立,确定合适路线（比较路线）,特定步骤,反应物替换,排放策略,溶剂回收,三、化学工艺的成本计算1、意义,17,2、计算的基础至关重要,不同人不同估算方式结果不一样（独立的同一人计算）,应该建立标准流程,2、计算的基础至关重要,18,3、成本是个雷区,因工厂配置而变化,因生产规模而不同,因地点而不同,因时间而不同。,3、成本是个雷区,19,4、成本计算需要的信息,所有原材料的数量和分子量,价格（及纯度）,收率（及纯度）,批生产周期,批次规模,管理费用比重（含,QC,费用、环保等）,设备折旧,4、成本计算需要的信息,20,5、路线选择中成本计算的应用,汇聚合成应以消耗最多的中间体为基准,按照反应釜占用时间计算,基于工艺中最大容量的情况来计算批次大小（通常在后处理）,优化意味最小成本而不是最大产率,空间时间产率，,g/L/h,5、路线选择中成本计算的应用,21,四、开发和优化研究的方法,1、化学开发的目标,生产廉价产品,简化工艺,三废最少,运行自由（自主产权）。,四、开发和优化研究的方法1、化学开发的目标,22,2、技术开发人员的要求,了解反应化学、机理和可能杂质,采用分析专业工具使数据量化,了解工厂和设备,与其他学科的合作,以优化工艺为目标,2、技术开发人员的要求,23,3、安全考虑,必须对什么做出改变会让工艺在放大时安全？（反应物，如光气、重氮物等；放热曲线；浓度）,考虑早期反应的热量测定,初始的10-20,kg,经常是最难的,3、安全考虑,24,4、工艺考虑,工艺步骤的顺序对路线来说是否最适合？,线形和汇聚合成,选择性,最后步骤是否含污染最后产品的重金属？,4、工艺考虑,25,理想的世界中,合成早期用低收率的工艺,用廉价原料,合成晚期用稀释的工艺,用昂贵原料,将,C-C,形成步骤数量降到最低,远观收率和反应步数,分离,溶剂,废物,时间,来源,理想的世界中,26,5、研究的方法,重量平衡,精确确定单独收率,反应后在后处理前估定产率（产率低是否因反应不佳？在后处理中是否损失？）,定量跟踪反应,起始原料纯吗？（供应商检查，起始原料重结晶是否提高产率？）,5、研究的方法,27,6、参数优化,反应物配比,反应物浓度,温度,PH,加料顺序和速度,溶剂比例,溶剂类型,酸碱类型,催化剂类型,6、参数优化,28,7、温度变化的影响,改变反应速度（每升高10大约提高速度2倍）,改变选择性,放热反应最好在较高温度下进行，防止积聚,研究工艺过热效应（分解、低收率。）,7、温度变化的影响,29,8、步骤合并总值得尝试,优点,后处理损失小，通常产率高，,减少操作，分离、干燥等,成本低,缺点,夹带杂质,含量有时低,对失败批次工艺原因查找困难,8、步骤合并总值得尝试,30,9、采用适合的分析技术,分析方法专属性如何？对照品如何？,防止分析假象！,取样方法,分析方法：,HPLC、TLC、IR。,9、采用适合的分析技术,31,五、,放大工作,放大的目标,为了制备一定数量的样品,为了测试工艺和确定问题-优化确定生产工艺,确定中间体和成品质量标准,收集对化学开发有价值的信息,中试实验是昂贵的，最大限度地利用每个实验,五、放大工作放大的目标,32,技术人员的要求：,了解机理、了解副产物的形成,知道控制要点,操作人员要求,严格遵守工艺规定，不私下改变操作,记录及时、真实,技术人员的要求：,33,小试和放大区别,热传递,搅拌,物质传递,可见性,分离,时间（加料速度、后处理时间）,危险（放热、静电、毒性）,加料方式（真空吸、氮气压）,尾气,体力,小试和放大区别,34,批量确定,根据产量需要,依据容器容量,依据原材料供应,依据热化学（放热/冷却）,计算出反应阶段的最大体积和整个工艺的最大体积,不要冒险在同一批进行所有步骤！,批量确定,35,必要的设备了解和安全使用,反应釜材质（含管道）、尺寸、冷却能力、搅拌、温度计（注意校正）、搅拌,加热、干燥方式,过滤、蒸馏方式,试产前和试产中的安全性测试,（安全是高于一切的工作）,必要的设备了解和安全使用,36,培训和记录,准备详细的程序和记录表格,准备傻瓜指南,意外事件的计划,分析仪器准备工作,安全培训和工艺培训（关注细节）,现场跟踪和工艺操作微调,培训和记录,37,最后两点建议：,1、善于捕捉细节和善于总结！,2、勇于实践！勤于实践！,从实验、生产中对相关知识加以灵活运用和改进，这最重要！,最后两点建议：,38,谢谢！,谢谢！,39,