,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章 药物代谢动力学,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性,或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、复原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反响代谢物结合,三、代谢,一药物代谢作用及步骤,二代谢部位,主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾。,三药物转化的酶系统,1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。,2、肝药酶非专一性酶 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。,CYP 特点：,选择性低：能同时催化多种药物转化。,活性低,变异性大：易受遗传、年龄、养分状态、机体状态、疾病等因素的影响。,该酶的活性易受药物的影响而消逝增加或减弱现象,四药物代谢酶的诱导与抑制,药酶诱导：可导致合用底物药物代谢加快。如利福平、卡马西平,自身诱导：使代谢酶活性增加，其自身代谢也加快。如苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松,药酶抑制：导致同时应用的一些药物代谢减慢。,西米替丁抑制华法林苯妥英钠、地西泮代谢。,四、排泄,药物原型及其代谢物被排出体外的过程。,排泄途径：肾脏(主要)、消化道、肺部、汗、乳汁等。,一肾脏排泄,1.肾小球滤过,除血浆蛋白结合的药物外，绝大多数非结合型的药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。,2.肾小管主分泌,药物可经肾小管主动分泌排泄。,当分泌机制一样的两类药物经同一载体转运时，可发生竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素,3.肾小管重吸取,进入肾小管管腔的药物，脂溶性高、非解离型的药物及其代谢产物可经肾小管上皮细胞被动重吸取进入血液。,转变尿液pH，可转变药物的重吸取程度。,应用：某些药物以原型或者活性代谢产物排泄，可治疗泌尿系统的感染。如：链霉素。,二消化道排泄,胆汁排泄：可治疗胆道感染。,如：红霉素，氯霉素。,分泌到胆汁药物及其代谢产物，,部份随粪便排出,部份可再经小肠,吸取经肝脏进入血循环,进入肠腔,肝肠循环：指很多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝。被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸取。a.肝肠循环可延长药物的作用时间:洋地黄，地高辛。b.强心苷中毒口服考来烯胺。,三其他排泄途径,乳汁：偏酸性，弱碱性药物排泄较多。,汗腺和唾液腺，如：利福平。,肺：主要是挥发性的药物。如：酒精。,第三节 药物代谢动力学的根本概念,药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。,时间-药物浓度曲线：以时间作为横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。,血管外单次用药的时间,-,药物浓度曲线图,血药浓度,mg/l,时间,残留期,持续期,药峰时间,潜伏期,药峰浓度,最低中毒浓度,最低有效浓度,安全范围,转化排泄过程,一次给药的药时曲线,量效曲线：两条线，两个点，三个过程。,比较口服、皮下、肌肉、静脉注射的量效曲线。,一、一级消退动力学恒比消退,体内药物在单位时间,内消退的药物百分率不,变。消退速度与血药浓度,成正比。,一、一级消退动力学恒比消退,单位时间内消退某恒定比例的药量,单位时间消退的药量与血浆药物浓度成正比，消退的量不恒定。,消退速率k不变,半衰期恒定,大多数药物的消退都属于一级动力学消退。,假设以血药浓度C的对数与时间t作图，为始终线。,二、零级消退动力学恒量消退,单位时间内，药物始终以一个恒定的数量进展消退，其消退与,血药浓度无关。超过机,体的消退力气,单位时间消退恒量的药物,消退速率与药量或浓度无关,半衰期不恒定，可随给药剂量,或浓度而变化。,三、米氏消退动力学,零级和一级动力学消退的混合型消退方式。,在血药浓度过高时，以零级动力学消退，,在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消退,如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等,在非线性动力学这一类型，其t1/2在很低浓度时，可用一级动力学的公式；,在很高浓度时，可用零级动力学的公式。,如：乙醇血浓0.05 mg/ml时，则可转成按零级动力学消退。,第四节 体内药物的药量,时间关系,一、单次给药,0,20,40,60,80,100,120,0,2,4,6,8,10,Time(min),Plasma aspirin concentration(mg/L),单次静脉注射,单次口服,急速下降的分布相，缓慢下降的消退相,快速上升的吸取相、缓慢下降的消退相,二、屡次给药的稳态血药浓度,屡次给药使体内消退的药量和进入体内的药量相等，体内药物总量不再增加到达稳定状态稳态浓度。,药物在剂量和给药间隔时间不变时，约经45个半衰期可达稳态浓度。,意义：,1.吸取和消退量相等。,2.分次给药，血药浓度有波动，峰值和峰谷。给药间隔短，波动小，患者用药反响略微。,3.单位时间内用药总量不变，达坪时间和用药间隔、用药剂量无关。,4.要快速达坪值，可首剂加倍。,零级消退动力学:,t1/2=0.5 C0/k,一级消退动力学:,t1/2=0.693/Ke,t,1/2,t,1/2,t,1/2,t,1/2,t,1/2,Slope(,斜率,),=-Ke/2.303,时间h,时间h,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消退药量与浓度成正比,半衰期不随浓度而变,单位时间消退药量不变,半衰期随浓度而变,第五节 药物代谢动力学重要参数,一、消退半衰期Half-life,T1/2,血浆药物浓度消退一半所需时间,临床指导意义：,1确定给药的间隔时间；,2猜测按t1/2的间隔连续给药，,血药浓度到达稳定状态所需时间为5个t1/2；,3猜测病人治愈停药后血中药物根本消退,的时间为5个t1/2,三、时量曲线下面积AUC,是指由坐标横轴与时-药浓度曲线围成的面,积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对,累积量，也是争论药物制剂的一个重要指标。,二、药峰时间Tmax和药峰浓度Cmax,药峰时间是指用药以后，血药浓度到达,峰值所需的时间。药峰浓度是指用药后所能,到达的最高血药浓度。,CL是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被去除，其单位为ml/min。CL仅表示药物从血中去除的速率，并不是被去除药物的具体量。,意义：,CL小，首关消退少，F大；CL大，首关消退多，F小。,反映肝肾功能,四、去除率 Clearance，CL,当血浆和组织内药物分布达平衡时后，体内药物按此时血浆浓度在体内分布时所体液容积。,Vd,A,C,0,体内药物总量和血浆药物浓度之比,五、表观分布容积Volume of distribution，Vd,Vd的临床应用意义,推想药物在体内的分布范围,体重70kg人，总体液量42 L,Vd：5L 血浆,10-20L 细胞外液,40L 全身体液容积,40L 聚拢在某一器官,计算用药剂量,例：地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=641 L 远大于体液总量,故：主要分布于肌肉包括心肌，其浓度为血浓30倍和脂肪组织,药物到达全身血循环内的百分率A/D,确定生物利用度：,F=,100%,AUC,血管外,AUC,静注,不同制剂AUC比较,F=(AUC受试制剂 AUC标准制剂)100%,六、生物利用度 Bioavailability,相对生物利用度,：,A,：体内药物总量,D,：用药量,同一受试人群口服0.5mg 地高辛digoxin,A,制药公司产品,B,制药公司生产的两批产品,七、房室模型,房室模型仅是便于进展药,动学分析的一个概念。是假设,人体作为一系统，内分成假设干,房室。药物进人体内可分布于,房室中，由于分布速率的快慢，,可把该系统分为一室和二室,开放型模型等,一室开放模型：是假定机体是由一个房室组成，且药物在其中的消退速率也始终全都的模型。即给药后，药物可马上均匀分布到全身，并以确定速度再从中消退。,二室开放模型：假设机体由两个房室组成中心室和周边室，并有两种消退转运和转化的速率。给药后，药物马上分布到中心室包括血液和能与血液瞬间分布平衡的组织，肾脑心肝，然后渐渐分布到周边室血流供给较少的组织、脂肪、肌肉、骨、软骨。,分布相相：给药后血药浓度快速下降，表示药物马上随血流进人中心室，然后再分布到周边室。同时也有局部药物经代谢、排泄而消退。,消退相相：分布渐渐到达平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中心室消退。周边室的药物浓度则按动态平衡规律,二室模型分布的特征,思考题,药物跨膜转运的有哪些？主动转运和被动转运各有什么特点？在药物转运中，哪种转运方式最常见？,一级和零级动力学？各有什么特点？为什么会发生零级动力学？,思考题,以安康受试者承受新药的1期临床试验，该药在该受试者体内的总体去除率CLtot为1.386L/h，表观分布容积Vd为80L，如何计算该药在该受试者体内的半衰期？,