单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,群体药动学建模技术在临床个体化给药中应用,-,以免疫抑制剂,环孢,素为例,群体药动学建模技术在临床个体化给药中应用,1,内 容,1,群体药动学简介,2,群体药动学研究作用,3,临床案例,-,以环孢素为例,4,总结,内 容1群体药动学简介2群体药动学研究作用3临床案例-以环,2,群体药动学简介,群体药动学,统计学,临床治疗学,病理生理,药动学,群体药动学简介群体药动学统计学临床治疗学病理生理药动学,3,什么是模型？,模型就是数学方程,建立模型就是建立数学方程,仿真就是利用建立方程求应变量,什么是模型？模型就是数学方程建立模型就是建立数学方程仿真就是,4,群体药动学研究作用,充分利用临床稀疏数据做分析研究,1,、观察患者人群药动学整体特征；,2,、观察相关因素对药动参数的影响；,3,、分别评估个体间和个体内变异影响；,更加深入完整地理解药物的体内过程,群体药动学研究作用充分利用临床稀疏数据做分析研究1、观察患者,5,群体药动学研究作用,能为临床解决什么问题？,1,、预测药物的初始剂量；,2,、贝叶斯反馈法调整维持剂量；,3,、通过模型可进行模拟仿真对患者依从性进行判断；,群体药动学研究作用能为临床解决什么问题？1、预测药物的初始剂,6,临床案例,-,以环孢素,群体药动学及,临床个体化给药为例,临床案例 -以环孢素群体药动学及临床个体化给药为例,7,研究背景,造血干细胞移植,临床治疗恶性血液病的有效手段,移植物抗宿主病（,GVHD,）是主要并发症,免疫抑制剂预防和治疗,GVHD,首选环孢素,环孢,素（,CsA,）,个体差异大,治疗窗窄,引起个体差异的因素较多：包括,人口学特征、生理,病理因素,、合并用药、遗传因素,等,实体器官移植研究的较多，而造血干细胞移植较少。,研究背景造血干细胞移植移植物抗宿主病（GVHD）是主要并发症,8,数据基本概况,Patient characteristic,Value(meanSD),Gender(male/female),66/51,Age(years),359,Height(cm),16617,Weight(kg),6210,BSA(m,2,),1.790.16,DT(days),30.923.5,RBC(10,12,L,-1,),2.910.61,HCT,0.270.06,HGB(g/L),90.819.3,TBIL(mol/L),12.36.62,ALT(U/L),38.939.0,AST(U/L),28.120.3,GGT(U/L),100.099.0,TP(g/L),64.46.85,TC(mmol/L),4.701.38,TG(mmol/L),2.822.06,UN(mmol/L),3.782.22,CrS(mol/L),60.017.6,SNP,Genotype frequencies,CYP3A5,(rs776746),*,1/*1,6(5%),*,1/*3,46(39%),*,3/*3,65(56%),CYP3A4,(rs2242480),*,1/*1 57(49%),*,1/*1G 55(47%),*,1G/*1G,5(4%),ABCB1 1236,(rs1128503),CC,11(9%),CT 51(44%),TT,55(47%),ABCB1 2677,(rs2032582),GG 20(17%),GT 43(37%),GA,10(8%),AA,2(2%),TA 19(16%),TT,23(20%),ABCB1 3435,(rs1045642),CC 35(30%),CT,65(56%),TT,17(14%),数据基本概况Patient characteristicVa,9,数据分析,软件,NONMEM,，,WFN,，,RFN,，,GraphPad,，,Java,基础结构模型,一级吸收一房室模型；,估算参数：,CL,，,V,，,F,个体间变异模型：,残差变异模型：,数据分析软件NONMEM，WFN，RFN，GraphPad，,10,数据分析,最终建立的模型,数据分析最终建立的模型,11,模型参数估算结果及,Bootstrap,评价结果,Parameter,Structural model,Final model,Bootstrap,Estimate,SE,Estimate,SE,Median,2.5,97.5 percentiles,TVCL(L/h),22.7,0.579,29.6,1.41,29.7,(26.8,32.5),TVV(L),841,91.1,605,62.9,590,(484,776),TVKa(h,-1,),1.25 fixed,-,1.25,-,1.25,-,TVF,0.754,0.0359,0.619,0.0316,0.619,(0.561,0.694),DT-CL,-,-,0.813,0.0251,0.816,(0.766,0.868),HCT-CL,-,-,-0.518,0.0838,-0.515,(-0.694,-0.359),ATF-CL,-,-,0.816,0.0327,0.816,(0.758,0.885),TG-CL,-,-,0.857,0.0318,0.857,(0.792,0.923),HCT-V,-,-,-0.844,0.208,-0.824,(-1.17,-0.432),WT-CL,-,-,0.615,0.146,0.622,(0.346,0.923),Interindividual variability(IIV),IIVCL,24.3%,2.22%,20.4%,1.89%,20.1%,(15.5%,23.6%),IIVV,80.6%,9.09%,66.1%,9.82%,64.8%,(40.1%,83.2%),IIVKa,0.4%,28.2%,0.4%,100%,0.49%fixed,IIVF,28.0%,4.01%,30.4%,4.12%,29.8%,(0.2%,38.3%),Residual variability,1,33.1%,1.15%,31.4%,1.31%,31.6%,(29.2%,34.1%),2(ng/mL),31,5.11,23.7,7.92,22.4,(0.03,35.9),模型参数估算结果及Bootstrap评价结果Paramete,12,模型评价,-,预测与实测散点图,模型评价-预测与实测散点图,13,模型评价,-,可视化预测（,VPC,）,模型评价-可视化预测（VPC）,14,模型评价,-,标准化预测分布误差（,NPDE,）,模型评价-标准化预测分布误差（NPDE）,15,模型评价,-,建模外数据评价,群体预测,个体预测,偏差,20%,19.9%（n=156）,41.5%（n=326）,偏差,30%,29.3%（n=230）,57.7%（n=453）,偏差,30%,70.7%（n=555）,42.3%（n=332）,模型预测,80,例患者,785,个观测浓度点偏差分布,模型评价-建模外数据评价群体预测个体预测偏差20%19.,16,1,。添加新患者：点击添加按钮，输入患者基本信息。,2,。,维护患者信息：选中患者，点击修改按钮，即可修改患者信息。,3.点击患者信息后面需要计算的药品，即可进入计算界面。,环孢素临床个体化应用软件开发,1。添加新患者：点击添加按钮，输入患者基本信息。环孢素临床个,17,1.,输入患者编号，点击获取患者基本信息,2.,录入给药方案及相关信息,3.,依次,点击写入数据和预测浓度按钮，系统可按给药剂量计算出预测血药浓度或按期望给药范围给出推荐给药剂量范围。,1.输入患者编号，点击获取患者基本信息,18,