单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物合成反应,药物合成反应教学内容,绪 论,第,1,章卤化反应,第,2,章烃化反应,第,3,章缩合反应,第,4,章 氧化反应,第,5,章还原反应,第,6,章重排反应,第,7,章 官能团保护反应,第,8,章药物合成反应路线设计,Chapter 1,概论,什么是化学药物？,预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。,分天然和合成两大类。,Natural and synthetic,medicine.ppt,化学药物的合成方法分类？,全合成,:,由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药,物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。,半合成,:,对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结,构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。,水杨酰苯胺（,Salicylanilide,）,的合成,水杨酸类解热镇痛药,用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症,作用较阿司匹林强，副作用小,化学名为邻羟基苯甲酰苯胺,化学结构式为：,合成路线如下：,苯妥英钠（,PHenytoin,Sodium,）,的合成,苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作,也可,用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。,苯妥英钠化学名为,5,，,5-,二苯基乙内酰脲,化学结构式为：,合成路线如下,苯佐卡因（,Benzocaine,）,的合成,局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。,化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：,合成路线如下,巴比妥（,Barbital,）,的合成,巴比妥为长时间作用的催眠药。,主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。,学名为,5,，,5-,二乙基巴比妥酸，化学结构式为：,合成路线如下,盐酸普鲁卡因,（,ProcaineHydrochloride,),的合成,盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低,临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉,化学名为对氨基苯甲酸,2-,二乙胺基乙酯盐酸盐,化学结构式为：,合成路线如下,二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成,具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。,本品化学名为,1,4-,二氢,-2,6-,二甲基,-4-2-,硝基苯基,)-,吡啶,-3,5-,二羧酸二乙酯,化学结构式为：,合成路线如下,氯霉素（,Chloramphenicol,）,的合成,氯霉素的化学名为,: 1R,2R-(-)-1-,对硝基苯基,-2-,二氯乙酰胺基,-1,3-,丙二醇,分子中有两个手性碳，有四个旋光异构体。,化学结构式为：,仅,1R,2R,（,-,）型有抗菌活性,临床使用,合成路线如下,氟哌酸（,Norfloxacin,）,的合成,化学名为,1-,乙基,-6-,氟,-1,，,4-,二氢,-4-,氧,-7-,（,1-,哌嗪基）,-3-,喹啉羧酸,化学结构式为：,合成路线,1,如下,合成路线,2,如下,Taxol,Holton total synthesis,Nicolaou,total synthesis,.,Danishefsky,total synthesis,化学选择性,化学选择性,区域选择性,化学选择性,我国抗癌药物紫杉醇合成成功,第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过,9,年攻关，在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。,紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些晚期肿瘤也有明显疗效。,文章来源,:,健康报,药物合成反应的内容,单元反应,综合应用,学习药物合成反应的目的,设计合成路线,筛选合成工艺,控制反应条件,实现最优化的合成过程,药物合成反应的内容和学习目的,药物合成反应的的特点,理想的药物合成反应,反应条件温和、操作简便、收率高,选择性好（化学、区域、立体）,Selective,原料容易得、价格便宜,无公害或不污染环境,药物合成反的发展趋势,合成过程实现绿色化,微生物转化得到应用,半合成技术得到发展,手性合成得以实现,化学合成与生物技术结合实现仿生合成,Chapter 2,卤化反应,学习重点：,取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件,加成反应：历程及其立体化学及影响因素,卤化反应,定义：分子中形成,C-X,的反应,特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能,转化成其它官能团。,？,1,制备药物中间体,皮质激素,-,醋酸可的松,2,制备生理活性的含卤素的有机药物,卤化反应的类型,加成反应,X,2,HX, HOX,取代反应,烷烃,;,-H,取代,;,芳香环上取代,置换反应,第一节 加成反应,一、,X,2,对烯烃的加成,CH,2,=,CH,2,+ Br,2, BrCH,2,CH,2,Br,+ Cl,2, ClCH,2,CH,2,Cl,+ I,2, ICH,2,CH,2,I,(,I,2,太贵，需用,I,2,时,用,NaI,发生置换反应,),溶剂,：,CH,2,Cl,2,CHCl,3,CCl,4,CS,2,X2,对烯烃的加成机理,二、卤化氢对不饱和烃的加成反应,1 HX,对烯烃的加成,二、卤化氢对不饱和烃的加成反应,2 HX,对炔烃得加成,第二节,烃类的卤代反应,一、脂肪烃的卤取代反应,二、芳烃卤代反应（亲电取代）,三、醛酮,位的卤代反应,三、醛酮,位的卤代反应,四溴环己二烯酮（,不饱和酮的,卤代剂，不发生双键加成反应）,三、醛酮,位的卤代反应,1,通过烯醇酯的卤化反应,2,通过烯醇硅醚的卤化反应,3,通过烯胺衍生物的卤化反应,反应机理,三 羧酸,卤代反应,第,三节 醇、醚的卤素置换反应,1,与,HX,反应,HIHBrHClHF,叔仲伯,2,与氯化亚砜、氯化砜的反应,一、醇的卤素置换反应,4,与,NCS,反应,3,与卤代磷反应,一、醇的卤素置换反应,CH,3,CH,2,OCH,2,CH,3,直链醚很难发生此反应,二 醚卤置换,二 醚卤置换,三 羧酸的卤置换反应,三 羧酸的卤置换反应,R,可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应,PCl,5,PCl,3,POCl,3,SOCl,2,苯环上有供电子基,未取代,吸电子基,PCl,5,活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应,三 羧酸的卤置换反应,草酰氯（有机酰氯）反应温和,四 羧酸脱羧卤化（重金属）,五 卤素间的置换,六 磺酸酯置换,将,OH,变为,X,最有效方法,Chapter 3,烃化反应,定义：,有机物分子中,C,、,N,、,O,引入烃基的反应,1,）按形成键的形式分类,C-OH,（,醇或酚羟基）变为,-OR,醚,C-N(NH,3,),变为伯、仲、叔胺,C-C,2,）,按反应历程分类,SN,1,、,SN,2,、,亲电取代,烃化反应分类,3,）按烃化剂的种类分类,卤代烷 ：,RX,最常用,硫酸酯、 磺酸酯,醇,烯烃,环氧烷：发生羟乙基化,CH,2,N,2,：,很好的重氮化试剂,烃化反应应用,药效为普鲁卡因的,10,倍,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,1,卤代烷为烃化剂,2,磺酸酯,3,环氧乙烷类作烃化剂,4,烯烃作为烃化剂,5,醇作为烃化剂,6,其它烃化剂,二 酚的,O-,烃化,1,烃化剂,2,多元酚的选择性烃化,一 醇的,O-,烃化,1,卤代烷为烃化剂,Base,Williamson,醚合成方法,ROH + RXROR + HX,1,卤代烷为烃化剂 反应机理：,SN1,伯卤代烷,RCH,2,X,按,SN,2,历程,随着与,X,相连的,C,的取代基数目的增加越趋向,SN1,1,卤代烷为烃化剂 反应机理：,SN2,1,卤代烷为烃化剂 影响因素,RX,的影响,RX,的影响,醇的影响,催化剂和溶剂,催化剂,:,溶剂,:,过量醇 （即是溶质又是溶剂,氧原子上的烃化反应的副反应,消除反应,氧原子上的烃化反应的应用,2,磺酸酯类为烃化剂,主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,磺酸酯类为烃化剂应用举例,3,环氧乙烷作烃化剂,-,羟乙基化反应,3,环氧乙烷作烃化剂,-,羟乙基化反应,4,烯烃作为烃化剂,醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。,4,烯烃作为烃化剂,酚的,O-,烃化,酚的,O-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,Gabrial,反应,改进的,Gabrial,反应,还原烃化,醛或酮在还原剂存在下与,NH3,、,伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应,还原烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,一、芳环上的烃化反应,(,付,-,克反应,) 1,反应式,RX:,烷基卤代烃,环烷基卤代烃,，,ROH,、,烯烃也可作烃化试剂,芳环,:,苯环,芳杂环,催化剂,:,AlX,3, ZnCl,2, FeCl,3, SnCl,4, HF, H,2,SO,4, H,3,PO,4,芳环上的烃化反应的机理,芳环上的烃化反应的影响因素,当,R,相同时,:,RF,RCl,RBr,RI,一般来说,卤代芳烃不反应,当,X,相同时,RCH=CHCH,2,X PhCH,2,X(CH,3,),3,X R,2,CHXRCH,2,XCH,3,X,(1) RX,芳环上的烃化反应的影响因素,(2),芳烃的结构,有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃,引入烃基后,更易发生,烃化反应，但要考虑立体位阻,多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，,不发生付,-,克反应,，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生,F-C,反应,芳环上的烃化反应的影响因素,(3),催化剂,芳环上的烃化反应的影响因素,(4),溶剂,当芳香烃为液体时，反应物可过量作为溶剂， 如：苯,也可以用非极性溶剂，如：,CS,2, CCl,4, CHCl,2,CHCl,2,或中等极性的溶剂，如：,CHCl,2,硝基苯，硝基甲烷也可以作为溶剂,芳环上的烃化反应的副反应,当烃基的碳原子数,3,时,发生异构化反应,温度,升高,异构化比例增加,芳环上的烃化反应的副反应,间位产物生成,:,当苯环上引入的烃基不止一个时,除邻、对位产物，还常有相当比例间位产物。,强烈的条件（即强催化剂），长时间，高反应温度，生成不正常的间位产物。,所以傅,-,克反应时间不宜过长，,AlCl3,用量不宜过大。,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,1,活泼亚甲基化合物,的,C-,烃化,1,活泼亚甲基化合物,的,C-,烃化,影响因素：,（,1,）碱和溶剂的选择,根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。,如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，,在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入,NaH,或金属钠，生成烯醇盐再烃,化。,1,活泼亚甲基化合物的,C-,烃化,（,2,）引入烃基的顺序,当,R=R,时,分步进行,当,RR,时，,当,R,、,R,为伯卤代烷，先大再小,当,R,、,R,为仲卤代烷，先伯后仲,当,R,、,R,为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的,亚甲基化合物,1,活泼亚甲基化合物的,C-,烃化,（,3,） 副反应,a,脱卤化氢的副反应,b,脱烷氧羰基的副反应,(,当换成苯基时，反应更易发生,),c,生成醚的副反应,所以反应不易使用过量,的,RX,2,醛酮以及羧酸衍生物,-C,烃化,醛的,-C,烃化少见，易发生,Aldol,缩合反应，可采用烯胺法,酯的,-C,烃化采用强碱，较弱的碱会发生,Claisen,缩合副反应,2,醛酮以及羧酸衍生物,-C,烃化,2,醛酮以及羧酸衍生物,-C,烃化,Chapter 4,酰化反应,学习重点：,取代反应的卤化剂的种类、特点及使用条件,加成反应的历程及其立体化学及影响因素,卤置换反应所用卤化剂的种类、反应历程和影响因素、及使用条件,Chapter 5 Condensation Reaction,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,1,Aldol,缩合,（羟醛缩合,）,1,Aldol,缩合,1,Aldol,缩合,应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产,2,甲醛与含,-H,醛酮的反应,3,卡尼查罗反应,4,甲醛与含,-H,醛酮的反应,5,芳醛的,-,羟烷基化（安息香缩合）,芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子,缩合生成,-,羟基酮,6,雷福马斯基（,Reformatsky,）,反应,醛或酮,与,a-,卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到,b-,羟基,酸酯。,雷福马斯基（,Reformatsky,）,反应机理,雷福马斯基,（,Reformatsky,）,反应应用,二、,-,卤烷基化（,Blanc,反应，氯甲基化反应）,Blanc,氯甲基化反应可用于延长碳链,三、,-,氨烷基化反应（,Mannich,反应,）,含有,a-,活泼氢,的醛、酮,与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个,a-,活泼氢被胺甲基取代，此反应称为胺甲基化反应，所得产物称为,Mannich,（,曼尼奇）碱,Mannich,反应机理,Mannich,反应应用,Mannich,反应应用,Mannich,反应应用,-,抗疟疾药常洛林合成,第二节, -,羟烷基、,-,羰烷基化反应,1,、,Michael,（,迈克尔）加成,，,-,不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为,Micheal,加成,电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等,碳负离子接受体：,-,不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱,催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱,不对称酮,的,Micheal,加成,Micheal,反应的应用,第三节 亚甲基化反应,一,.,羰基烯化反应：,（,Witting,反应）,Wittig,试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃,Witting,试剂,Wittig,试剂,制备,RX：,RBr,溶剂：,Et2O,苯,DMF DMSO,碱：,NaNH2,RONa,n-BuLi,Witting,反应机理,Witting,反应的应用,Witting,反应的应用,二,.,羰基,-,位的亚甲基化,1,活性亚甲基化合物的亚甲基化,（,Knoevenagel,）,含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂,(,氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱,),存在下缩合得到,a,b,-,不饱和化合物。,碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等,2,Knoevenagel,反应,位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,2,Knoevenagel,反应,2,Knoevenagel,反应,2,Knoevenagel,反应,3,Darzens,反应,醛、酮在强碱作用下与,-,卤代羧酸酯缩合，生成,、,-,环氧羧酸,酯（缩水甘油酯）,3,Darzens,反应机理,第四节 环加成反应,Diels,-Alder,反应,（双烯合成）,Chapter 6 Oxidation Reaction,第一节 烃类的氧化,一、苄位的氧化,1,氧化成醛,铬酐-醋酐（CrO,3,-Ac,2,O)氧化苄位甲基形成醛基,1,.,氧化成醛,二氯,铬,酰（Etard,埃塔,试剂,）,制备：HCl、H,2,SO,4,滴加到CrO,3,中，蒸馏除水,1.,氧化成醛,2,氧化成酸或酮,铬酸,2,氧化成酸或酮,2,氧化成酸或酮,KMnO,4,为氧化剂,2,氧化成酸,或酮,硝酸为氧化剂（稀硝酸,）,2,氧化成酸或酮,空气氧化（O,2,),在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基,二、 羰基,-,位氧化,1,形成,-,位羟基酮,Pb(OAc),4,(LTA) Hg(OAc),2,2.,形成,-,位羟基酸,3,形成,1,2-,二羰基化合物,SeO,2,为氧化剂,3,形成,1,2-,二羰基化合物,三、烯丙位的氧化反应,1SeO,2,/H,2,O/HOAc,当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧的烯丙位, 在原则下，CH,2,CH,3, CHR,2, 在相矛盾时，按,环内双键，在前提下优先氧化环上的烯丙位,三、烯丙位的氧化反应,三、烯丙位的氧化反应,三、烯丙位的氧化反应,2,铬酐,吡啶（分子内盐）,(Collins,试剂（,CrO3.2Py CH2Cl2,）,),3,有机过酸酯 （引入酰氧基后水解）,第二节 醇的氧化,一 醇被氧化成醛、酮,1,、 铬酸为氧化剂,一、醇被氧化成醛、酮,一、醇被氧化成醛、酮,甾体环上位阻大的OH反而易被氧化。因为脱氢是控速步骤。,一、醇被氧化成醛、酮,Jones试剂,: 26.72gCrO,3,+23mlH,2,SO,4,一、醇被氧化成醛、,酮,3,铬酐,吡啶络合物,Collins试剂：CrO,3,:Py=1:2,PCC: 氯铬酸吡啶,盐,PDC:,重铬酸吡啶盐,烯丙位、苄位,-OH,（,不改变双键位置）,适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化,一、醇被氧化成醛、酮,一、醇被氧化成醛、酮,4,锰化合物的氧化,KMnO,4,一、醇被氧化成醛、酮,一、醇被氧化成醛、酮,活性MnO,2,:新鲜制备的MnO,2,，用于烯丙醇的氧化,一、醇被氧化成醛、酮,5 Ag,2,CO,3,为氧化剂,烯丙位羟基较仲醇更易被氧化,一、醇被氧化成醛、酮,6,二甲亚砜,DCC,二甲基亚砜可被,DCC,、,Ac,2,O,、,三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在温和条件下将醇氧化。,适合于甾族、生物碱及碳水化合物等的氧化,一、醇被氧化成醛、酮,一、醇被氧化成醛、酮,7,DMSO-Ac,2,O(,能氧化选择性差、位阻大的醇,),一、醇被氧化成醛、,酮,8,Oppenauer,氧化,（奥芬脑尔）,(,Oppenauer,氧化和,H,2,CrO,4,氧化均不适合伯醇的氧化,),一、醇被氧化成醛、酮,反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂,）,氧化特点,一、醇被氧化成醛、酮,二、醇被氧化成羧酸,三,1,，,2-,二醇的氧化,1 Pb(OAc),4,作氧化剂,三,1,，,2-,二醇的氧化,三,1,，,2-,二醇的氧化,2,过碘酸为氧化剂,(HIO,4,2H,2,O) (H,5,IO,6,),第三节 醛、酮的氧化,一、 醛的氧化,1,、,KMnO,4,为氧化剂,一、 醛的氧化,2,铬酸,为氧化剂,一、 醛的氧化,3 Ag,2,O,为氧化剂,4,有机过酸：（氧化芳醛）,一、 醛的氧化,二、酮的氧化,1,Baeyer-Villiger,拜尔,-,维利格,氧化,二、酮的氧化,第四节 含烯键化合物的氧化,一、 烯键的环氧化,1,、 与羰基共轭双键的环氧化,（,氧化剂：过氧三氟乙酸，碱性条件下用过氧化氢或者叔丁基过氧化氢）,一、 烯键的环氧化,一、 烯键的环氧化,2,不与羰基共轭的双键的氧化（电核密度高）,H,2,O,2,ROOH/,（,催化剂为,:V,、,W,、,Mo,、,Cr,的配合物）,一、 烯键的环氧化,有机过酸为氧化剂,特点：双键电子云,越高，越易氧化,一、 烯键的环氧化,特点：,形成的环氧环在位阻小的一,侧,一、 烯键的环氧化,电子云密度低 用,CF,3,CO,3,H,2,不与羰基共轭双键的环氧化,特点：,环氧键,的形成，不改变原来双键的立体构型,二、烯键被氧化成,1,，,2-,二醇的反应,1,生成顺式,1,，,2-,二醇,(1)KMnO,4,为氧化剂（,1,3%,高锰酸钾水溶液，有机相,/,水相，,PH12),1,、生成顺式,1,，,2-,二醇,(2)OsO,4,为氧化剂,:,（四氧化锇）,1,、生成顺式,1,，,2-,二醇,1,、生成顺式,1,，,2-,二醇,(3)Woodward,法,(I,2,+RCOOAg+H,2,O),1,、生成顺式,1,，,2-,二醇,2,、生成反式,1,，,2-,二醇,有机过氧酸,2,、生成反式,1,，,2-,二醇,prevost,反应,I,2,+RCOOAg(,无水,),三、烯键断裂氧化,1,KMnO,4,为氧化剂,(PH12,一般,7,12,；,9,12 ),三、烯键断裂氧化,2,臭氧为氧化剂,三、烯键断裂氧化,四、炔键断裂氧化,第五节 芳烃的氧化反应,一、芳烃的氧化开裂,1,KMnO,4,为氧化剂（芳稠环，电子云密度高）,一、芳烃的氧化开裂,2,催化氧化,O,2,/V,2,O,5,产物为顺丁烯二酸,Chapter 7: Reductions,Section 1：Catalytic hydrogenation,Section 2：Reduction with solved metals,Section 3：Reduction with hydrazine and,its derivatives,Section 4：Reduction with metal complex,Section 5：Reduction with sulfides,Classification of reduction,1. catalyst reduction,2. chemical reduction,3. electronic chemical reaction,Common reduce reagents,H,2,LiAH,4,; NaBH,4,; B,2,H,6,:,Li, Na, Al etc,NH,2,NH,2,7-1：Catalytic hydrogenation,7-1-1: catalysts; SOLVENT;TEMP.;,Pd/C, Pt/C, Raney Ni,7-1：Catalytic hydrogenation,Functional group,products,EASY,.,.,.,.,.,.,.,DIFFICULT,RCOCl,R-NO,2,RC,CR,R-CHO,RCH=CHR,RCO-R,ArCH,2,OR,R-CN,Ar-H,R-COOR,RCONHR,RCOONa,RCHO, RCH,2,OH,R-NH,2,RCH,=,CHR,R-CH,2,OH,RCH-CHR,RCH(OH)-R,ArCH,3,ROH,R-CH,2,NH,2,R-H,R-CH,2,OH, ROH,R-CH,2,OH, NH,2,R,No reaction!,7-1：Catalytic hydrogenation,Selectivity,Selectivity of,Catalytic hydrogenation,Selectivity of,Catalytic hydrogenation,Selectivity of,Catalytic hydrogenation,7-2：Reduction with solved metals,7-2,：,Reduction with solved metals,7-2：Reduction with solved metals,7-2,：,Reduction with solved metals,7-3：Reduction with hydrazine,7-4：Reduction with metal complex,7-4,：,Reduction with metal complex,7-4,：,Reduction with metal complex,7-4,：,Reduction with metal complex,7-5：Reduction with sulfides,7-5,：,Reduction with sulfides,Application of synthesis,Chapter 8,重排反应,第一节 从,C,到,C,的重排,一、,Wangner-Meerwein,重排,醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时，烯烃,进行亲电加成时发生的重排,1,形成,C+,形式,(,a),卤代烃,Ag+ AlCl,3,(b),含,-NH,2,重氮化放氮,(c)-OH,加,H,+,(-H,2,O),2,迁移基团迁移顺序,举例,苯的迁移速度为甲基的,3000,倍,举例,二,、,Pinacol,邻二醇合成酮的方法,反应机理,举例,举例,Semipinacol,重排,三、二苯基乙二酮,二苯乙醇酸型重排,反应机理,举例,举例,四,Favorski,(,法沃尔斯基）重排,-,基团迁移到卤素位置,反应机理,举例,举例,五,Wolff,（,沃尔夫）重排,重氮酮重排成乙烯酮,举例,六、,Curtius,（,库尔悌斯） 反应,酰基叠氮化物在惰性溶剂中加热分解生成异氰酸酯,异氰酸酯水解则得到胺：,举例,七、,Schmidt,（,施密特）反应,羧酸、醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸,(HN,3,),在强酸,(,硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等,),存在下发生分子内重排分别得到胺、腈及酰胺：,其中以羧酸和叠氮酸作用直接得到胺的反应最为重要。羧酸可以是,直链脂肪族的一元或二元羧酸、脂环酸、芳香酸等；,与,Hofmann,重排,、,Curtius,反应,和相比，本反应胺的收率较高。,立体化学,当,R,为手性碳原子时，重排后手性碳原子的构型不变,：,八、,Beckmann,重排,醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排生成取代酰胺的反应,机理,举例,举例,九、,Hofmann,重排,酰胺在次卤酸盐（,如,Br,2,/NaOH),的作用下，重派后继而水解生成少一个碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降级。,举例,举例,当酰胺基的,-,碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时,当酰胺基,-,碳上有手性，重排后构型不变,当酰胺分子的适当位置有羟基、氨基存在时，可以,成环,二元酸的酰亚胺,第三节 丛杂原子到碳原子的重排,一、,Stevens,重排,季铵盐,（,-,位有吸电子基）在碱催化条件下，重排生成叔胺的反应（连有活泼亚甲基的季铵盐的重排,）,举例,举例,二、,Witting,重排,醚类化合物在烃基锂或氨基钠等强碱的作用下,醚分子,中的一个烷基发生位移,生成醇的反应,举例,第四节,键迁移重排,键迁移反应叫,重排反应。是指共轭体系：,键从一端迁移到另一端,一、,Claisen,重排 烯丙基乙烯基醚生成羰基, 烯丙醇,+,乙烯醚反应, 烯丙醇与原甲酸酯羧酮（醛）反应,举例, 羧酸烯丙酯与烯醇硅醚,二、芳香族,Claisen,重排,三、,Cope,重排,Chapter 9 Protections of functional groups,Section 1：Protections of hydroxyl groups,Section 2：Protections of glycol,Section 3：Protections of amino groups,Section 4：Protections of carbonyl groups,Section 5,：,Protections of carboxyl groups,9-1：Protections of hydroxyl groups,9-1,：,Protections of hydroxyl groups,9-1,：,Protections of hydroxyl groups,9-1：Protections of hydroxyl groups,9-1,：,Protections of hydroxyl groups,9-2,：,Protections of glycol,9-2,：,Protections of glycol,9-3：Protections of amino groups,9-3,：,Protections of amino groups,9-3：Protections of amino groups,9-3,：,Protections of amino groups,9-4：Protections of carbonyl groups,9-4：Protections of carbonyl groups,9-4：Protections of carbonyl groups,9-5,：,Protections of carboxyl groups,9-5,：,Protections of carboxyl groups,9-5,：,Protections of carboxyl groups,Chapter 10 Synthetic design,10-1,：,Synthetic concept,1967 synthetic concept,Route design-synthetic art,E. J. Coreys theory,Synthetic tree,10-2,：,Rules & skills of synthetic analysis,Steps of target molecule preparation,Structure analysis,Route design-cut,Synthetic tree,Evolution and selection,Preparation and modification,10-2,：,Rules & skills of synthetic analysis,Rules and skills,Reasonable principle,Easy operation,Possible starting materials,10-3,： D,esign of target molecule,Reasonable,impossible,10-3,：,D,esign of target molecule,Starting material,10-3,：,D,esign of target molecule,Easy operation,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,9-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,9-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,10-3,：,D,esign of target molecule,第十一章 药物合成反应应用实例,照影剂,-,碘海醇的合成,抗癌药物,Topotecan,的合成,Topotecan,抗癌药物,Taxol,的,结构,抗癌药物,Taxol,的合成,The,Nicolaou,Route,Having created the fused A, B and C ring system,Nicolaou,then went on to complete the total synthesis of,taxol,. For more detailed information see,Nature,(1994),367, 630,;,J.Chem.Soc. Chem.C,ommun,.,(1994) 295,and,J.Am.Chem.Soc.,(1994),116, 1591,.,The,Danishefsky,Route,Further details about,Danishefskys,route to,taxol,can be found in,J.Am.Chem.Soc.,(1996),118, 2843,.,