单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,dm的ins治疗新进展,dm的ins治疗新进展,第1页,DM,治疗标准,-IDF-WPR,理想 合理 较差,FBS 4.46.1,7.0 7.0,PBS 4.48.0,10.0 10.0,HbA1c 75,dm的ins治疗新进展,第2页,dm的ins治疗新进展,第3页,正常,Ins,分泌和代谢,基础状态,:,血糖,70-110mg/dl,分泌,1u/h,高血糖时,:,分泌,5u/h,低血糖时：,30mg/dl,停顿分泌,内源,Ins,先进入肝脏,50%-60%,在肝脏代谢,门脉血,Ins,是外周动脉,2-3,倍,静脉,3-4,倍,半寿期,:,内源,Ins 5min,（静脉注射外源,Ins 20min,）,dm的ins治疗新进展,第4页,基础胰岛素,生理性胰岛素分泌模式与血糖关系,血清胰岛素(,mU/L),小时,进餐,进餐,进餐,进餐时胰岛素,血糖水平,250,100,70,血浆葡萄糖(,mg/dL),dm的ins治疗新进展,第5页,基础和餐时胰岛素概念,基础胰岛素,抑制两餐间和夜间血糖产生,水平几乎保持不变,全天所需总量50%,餐时胰岛素,控制餐后高血糖,1,小时出现胰岛素尖锐峰值,每餐剂量占全天总量10%,to 20%,6-20,dm的ins治疗新进展,第6页,基础胰岛素与糖尿病,基础状态血糖水平取决于肝糖输出率，这是经过小量连续稳定胰岛素分泌及与升糖激素间相互作用完成。,dm的ins治疗新进展,第7页,基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿病患者24,h,血糖影响,FBG7.8mmol/L,时,餐后高血糖对全天血糖影响小于空腹血糖.,FBG,影响:按24,H,计算高血糖指数=糖尿病基础血糖高出正常人基础血糖个别(,mg/dl)24h,餐后血糖影响:糖尿病餐后血糖升幅高出正常人餐后血糖升幅个别(,mg/dl,约1.9,mM)3,餐(4-6),h,在空腹高血糖基础上出现波动性餐后高而宽血糖高峰也是造成组织损伤主要原因.,dm的ins治疗新进展,第8页,糖尿病患者胰岛素分泌缺点,24,h,胰岛素用量约二分之一为进餐所需,另二分之一控制基础血糖.,FBG7.8mM,时,胰岛素分泌已相对不足;,FBG7.8mM,时,胰岛素分泌呈进行性下降;,FBG10.0-11.1mM,时,可出现胰岛素分泌绝对不足.,IGT,者已经有50%,B,细胞功效丧失,DM,时仅不足15%,B,细胞功效.,T2DM,患者,AIR(,第一时相)减弱或消失,以及胰岛素量降低与质异常(正常仅有2%胰岛素原,T2DM,时上升到8%).,T2DM,继发失效后分别接收,NPH,和餐前速效胰岛素治疗，接收,NPH,者获更加好空腹血糖控制，说明补充基础胰岛素至为主要.,dm的ins治疗新进展,第9页,胰岛素应用几点误解,误解：内源性高胰岛素血症与代谢综合症尤其是心血管疾病危险原因相关，就此得出高胰岛素血症是高血压和高甘油三酯原因,几项大循证医学资料发觉：高胰岛素血症并未增加2型糖尿病心血管事件，如,UKPDS,结果显示，尽管胰岛素和磺脲类药品治疗组,FINS,显著高于抚慰剂组，但心血管事件降低。所以，上述结论最少是不全方面,dm的ins治疗新进展,第10页,高胰岛素血症造成血压升高主要是经过增加钠回吸收和交感神经兴奋性，胰岛素抵抗主要是经过降低血管舒张力，所以，二者机制有所不一样。,一项8个月强化胰岛素治疗2型糖尿病研究发觉，治疗后第4个月,TG、TCH,和,LDL,显著减低且连续维持8个月，而,HDL,从第4个月增加并维持至8个月。,可见，高胰岛素血症并不是高血压和高,TG,血症原因，相反，它与后二者都是胰岛素抵抗结果。,dm的ins治疗新进展,第11页,胰岛素增加血管壁,NO,分泌，以到达扩张血管作用，同时经过降低,PAI-1,水平来抑制血小板聚集，从此角度，胰岛素可被视为“心血管”保护激素。不论是,DSBI,方案，还是以来得时进行基础胰岛素补充均能够改进胰岛素敏感性。,动脉粥样硬化和胰岛素抵抗含有相同发生机制，有系统性炎症反应（如,TNF、IL-6,分泌）和,ROS,增加，胰岛素增敏剂已被证实含有抗炎作用，胰岛素也能够经过抑制,ROS,产生而含有抗氧化应激作用。,Arterioscler thromb Vasc Biol，；24：325-330,dm的ins治疗新进展,第12页,胰岛素治疗糖尿病新概念,外源性高胰岛素血症并不致动脉粥样硬化。,胰岛素治疗能够抑制,NF-kB,活性，降低心肌梗死患者,CRP,水平，说明胰岛素含有降糖以外抗炎和抗动脉粥样硬化作用。,胰岛素强化治疗2型糖尿病能保护胰岛,B,细胞分泌功效。,采取来得时给予基础胰岛素或,DSBI,方案能够降低低血糖发生并降低体重增加。,儿童和青少年糖尿病能够使用胰岛素类似物进行治疗。,已用最大剂量口服降糖药、,A1C,水平连续在7.1%-8.4%,T2DM,可考虑加第三种降糖药或基础胰岛素。,A1C6%,时冠心病风险最低，6.0%-7.9%为中等，7.9%,CHD,风险显著增加。,dm的ins治疗新进展,第13页,合理胰岛素治疗有利于治疗达标并降低风险,DCCT、UKPDs、Kumamoto,等大型临床试验证实强化胰岛素治疗有利于延缓糖尿病慢性并发症发生、发展。,UKPDs,研究还提醒外源性胰岛素治疗可有效提升治疗成功率。,Ilkova,等采取胰岛素泵对新诊疗单用饮食治疗无效,T2DM,患者治疗2周，使患者血糖到达正常水平，停药后继续饮食治疗.发觉个别病例可继续保持良好血糖控制,而且餐后胰岛素分泌反应加强.,dm的ins治疗新进展,第14页,胰岛素治疗新技术,在应用胰岛素进行治疗时，假如能模拟胰岛素自然情况下分泌必定是最理想治疗方法，连续皮下胰岛素注射治疗（,CSII）,就是基于这一思想。,不能简单地评判,CSII,与,MDI,孰优孰劣，选择,CSII,治疗应该因人而异，,CSII,改进血糖效果比以甘精胰岛素为基础,MDI,稍好，但费用较高。,植入性胰岛素泵目标是在人体内建立一个闭环系统以重建正常生理模式，降低低血糖危险，预防糖尿病并发症并确保生活质量。,胰岛素积聚是植入性胰岛素注射装置主要问题，伴随胰岛素制剂稳定，这个问题已得到改进，新近创造经皮静脉内植入血糖感受器为血糖更加好地控制提供了条件。,Diabetes Care,;26,dm的ins治疗新进展,第15页,Ins,治疗方法及评价,移植：胰腺器官,胰岛 尸胰起源困难,细胞干细胞,发展方向,注射：泵 闭环,(,人工胰）,开环 植入泵非植入泵,皮下（,CSII,）,new,腹膜内（,IPII,）,new,皮下注射 动物、人,Ins,（,MSII,）人,Ins,类似物,new,Aspart glarline,dm的ins治疗新进展,第16页,理想基础胰岛素是模拟生理状态下胰岛素分泌,传统基础胰岛素补充依赖于低精蛋白锌胰岛素(,NPH),和结晶胰岛素锌混悬液,因为存在血药峰浓度以及吸收不稳定问题,易致低血糖或使使血糖不易控制.,理想基础胰岛素应具备:,作用时间长,能维持24,h;,吸收后无峰值,能模拟生理性基础胰岛素分泌,降低低血糖发生;,个体内或个体间差异小,效果稳定;,吸收过程含有良好生物利用度,利于血糖平稳控制;,呈清澈溶液,注射前无需摇匀,可防止混悬液因未混匀而引发差异.,dm的ins治疗新进展,第17页,人胰岛素与动物胰岛素区分：,免疫原性小,过敏反应少,生物效价较高,副作用少,dm的ins治疗新进展,第18页,胰岛素剂型,正规胰岛素,皮下注射301,h,起效，高峰24,h，,连续68,h。,亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等,鱼精蛋白锌胰岛素（,PZI）,仅皮下或肌肉注射。皮下注射46,h,起效，高峰时间1424,h,小时，连续36,h。,可与正规胰岛素混合,dm的ins治疗新进展,第19页,RI+PZI,混合后改变与混合百分比相关。普通,RI,与,PZI,百分比为231。若为21，则混合后,RI,约13，而,NPH,为23；若为11混合，相当,NPH。,中性短效人胰岛素,（如诺和灵,R,和优必林,R）：,皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1 3,h，,连续时间8,h。,亦可经过肌肉、静脉或腹腔内给药或经过胰岛素泵连续皮下输注。,dm的ins治疗新进展,第20页,低精蛋白锌人胰岛素（,NPH）,皮下注射起效时间1.5,h，,最大作用时间412,h，,连续时间24,h。,亦可肌肉注射,中性预混型人胰岛素（诺和灵30,R）,30,为中性短效可溶性人胰岛素，70为,NPH，,皮下注射起效0.5,h，,最大作用时间28,h，,连续时间24,h，,亦可肌肉注射,dm的ins治疗新进展,第21页,中性预混型人胰岛素（诺和灵50,R）,50,为可溶性中性短效人胰岛素，50为同种,NPH。,皮下注射起效0.5,h，,最大作用时间28,h，,连续时间24,h。,自行混合人胰岛素,临床可依据需要将中性人短效胰岛素与,NPH,按一定百分比自行混合在皮下注射。,dm的ins治疗新进展,第22页,赖脯胰岛素（,insulin Lispro，,优泌乐，礼来企业）和门冬脯胰岛素（,insulin Aspart，,诺和锐，诺和诺德企业）,新型胰岛素类似物如甘精胰岛素和,determir,比常规中效胰岛素有更加好稳定性和控制效果,经肺、口腔和胃肠道吸收各种胰岛素制剂已进入临床研究阶段,口服,Hexyl,胰岛素（0.375,0.5,1,mg/kg）,和单次皮下注射,RI8U,对2型糖尿病患者餐后血糖控制效果相同,胰岛素治疗新制剂,dm的ins治疗新进展,第23页,超速效胰岛素：,超短效,Lispro:B,链28位脯,AA,和29位赖,AA,交换,Aspart:B,链28位由天门冬,AA,替换,优点：起效快，达峰快，更符合生理需求,克服了普通胰岛素缺点:低血糖，,加餐，进食固定等,可能使用更合理剂量,dm的ins治疗新进展,第24页,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Pro,Thr,Lys,Pro,-,Asp,诺和锐,dm的ins治疗新进展,第25页,超速效型胰岛素,皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1,h,左右达最大降血糖作用，连续作用时间3.6,h,左右，尤其较适合用于以下患者：,因其吸收快，可在即将进餐时注射，对 不大恪守医嘱或不按时用药者更有利,对餐后高血糖更有效,其作用时间短，尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者,dm的ins治疗新进展,第26页,长期有效胰岛素类似物:,Determir:,将人胰岛素分子经过酰化接上一脂酸,以加强其与白蛋白结协力,因为皮下组织富含白蛋白,其注入皮下后可与白蛋白结合以延缓其吸收,进入血液后又可血浆白蛋白结合深入延长其作用.但该药在注射后6-8,h,仍可见峰值效应.,甘精胰岛素(,Lantus):,在人胰岛素,B,链,C,端加上两个带正电荷精氨酸残基,使胰岛素等电点由,PH5.4,变为,PH6.7,另外在,A,链21位以电荷为中性甘氨酸替换对酸敏感天冬酰胺,使其在酸性环境中保持稳定.该药在,PH7.4,皮下组织中产生微沉淀,其六聚体迟缓地溶解,使吸收过程显著延长,无峰值效应,基础具备前述条件.,dm的ins治疗新进展,第27页,G,l,y,A,s,n,-,A-,链,1,5,1,5,2,0,2,5,1,5,1,0,1,5,2,0,3,0,1,0,A,r,g,A,r,g,B-,链,延长,替换,来得时,是一个人胰岛素类似物,在人胰岛素,B31-B32-,增加了2个精氨酸，