单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,EGFR,基因突变指导,TKI,的治疗策略进展,主要内容,EGFR,突变患者一线治疗策略：,EGFR-TKI,与化疗的博弈,化疗靶向交替治疗策略：,化疗,-TKI,交替模式能否惠及更多患者？,二线治疗策略：,EGFR,野生型患者能否从二线,TKI,获益？,EGFR,突变患者一线治疗策略,EGFR-TKI,与化疗的博弈,IPASS,：吉非替尼对照卡铂,/,紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不,/,少吸烟晚期,NSCLC,患者的,III,期研究,IIIB/IV,期,NSCLC,既往未接受化疗,腺癌,不吸烟或少吸烟*,生存预期,12,周,PS 0-2,吉非替尼,250mg qd,卡铂,(AUC5,或,6),紫杉醇,200,mg/m,2,每,3,周方案*,主要终点,PFS,（非劣效性）,次要终点,缓解率,总生存,生活质量,疾病相关症状,安全性和耐受性,探索性终点,生物标记物,R,1,:1,新英格兰医学杂志,2009,年全文发表,*不吸烟指,100,支烟；少吸烟指戒烟,15,年和吸烟,10,包年,*最大,6,个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂,/,紫杉醇治疗,Mok TS,et al.NEJM 2009;361(10):947-957.,EGFR,突变阳性,EGFR,突变阴性,治疗,-治疗,交互检验,p0.0001,HR(95%CI)=,0.48,(0.,36,0.64)p0.0001,吉非替尼,(n=132),：中位,9.5,个月,卡铂/紫杉醇,(n=129),：中位,6.3,个月,HR(95%CI)=,2.85,(2.05,3.98)p0.0001,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,吉非替尼,(n=91),：中位,1.5,个月,卡铂/紫杉醇,(n=85),：中位,5.5,个月,月,月,IPASS,：,EGFR,突变阳性与阴性患者的,PFS,Mok TS,et al.NEJM 2009;361(10):947-957.,无进展生存率,IPASS,：吉非替尼,一线治疗,EGFR,突变,阳性,患者较化疗快速显著,改善,肺癌相关症状,肺癌相关症状改善率,(%),P0.001,40%,n=131,n=128,吉非替尼组,中位,症状改善,仅需,8,天,Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.,IPASS,：吉非替尼,一线治疗EGFR突变,阳性,患者,生活质量,改善率显著高于化疗,FACT-L,改善的患者,(%),n=131,n=128,P0.0001,58%,Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.,FACT-L,：癌症治疗功能评估,-,肺量表，评分从,0-136,分，分值越高代表生活质量越好,IPASS,：吉非替尼,一线治疗,EGFR,突变,阳性,患者,较化疗显著延长生活质量维持时间,时间,(,月,),吉非替尼,(n=131),卡铂,/,紫杉醇,(n=128),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,24,20,无恶化率,15.6,3.0,P0.05,12.6,个月,Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.,IPASS,研究结果得到了另外两项研究的印证,NEJ002,研究,WJTOG3405,研究,男性：,36,吸烟：,38,腺癌：,93,男性：,31,吸烟：,41,腺癌：,97,Maemondo M,et al.N Engl J Med 2010;362:2380-2388.,Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2010;11:121-128.,晚期,NSCLC,EGFR,突变,既往未化疗,ECOG PS 0-1,吉非替尼,卡铂,+,紫杉醇,主要终点,PFS,R,晚期或术后复发,NSCLC,EGFR,突变,既往未化疗,ECOG PS 0-1,吉非替尼,顺铂,+,多西他赛,主要终点,PFS,R,两项研究均证实，对于,EGFR,突变阳性患者,一线吉非替尼较化疗显著延长,PFS,NEJ002,研究,WJTOG3405,研究,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,时间,(,月,),9,无进展生存概率,18,27,HR=0.30,95%CI=0.22-0.41,P0.001,时间,(,月,),0,10,20,30,40,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,HR=0.52,95%CI=0.378-0.715,P0.0001,Maemondo M,et al.N Engl J Med 2010;362:2380-2388.,Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2010;11:121-128.,Mitsudomi T,et al,.ASCO 201,2;,Abstract 7,521,吉非替尼,(n=1,14,),：中位,10.8,个月,卡铂/紫杉醇,(n=1,10,),：中位,5.4,个月,吉非替尼,(n=,86,),：中位,9.6,个月,卡铂/紫杉醇,(n=,86,),：中位,6.6,个月,LUX-Lung 6,：阿法,替尼对照顺铂,/,吉西他滨一线治疗亚洲,EGFR,突变晚期肺腺癌患者的,III,期研究,迄今最大规模的针对,EGFR,突变患者一线治疗的前瞻性临床研究,EGFR,突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者,(N=364),IIIB/IV,期,PS 0-1,既往未化疗,A:,阿法替尼,40mg/d,(n=242),GC:,吉西他滨,1000mg/m2 d1,8+,顺铂,75mg/m2 q3w,最多,6,周期,(n=122),主要终点,PFS,（独立评估）,R,2:1,患者特征,A,GC,女性,64.0,68.0,不吸烟,74.8,81.1,外显子,19,缺失,51.2,50.8,L858R,38.0,37.7,Wu YL,et al.2013 ASCO.abstr.8016,LUX-Lung 6,：主要终点,PFS,（独立评估）,12,个月,PFS,：阿法替尼组,47%vs,化疗组,2%,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,47%,2%,阿法替尼,(n=242),：中位,11.0,个月,吉西他滨,/,顺铂,(n=122),：中位,5.6,个月,HR=0.28,95%CI=0.20-0.39,P0.0001,时间,(,月,),PFS,Wu YL,et al.2013 ASCO.abstr.8016,LUX-Lung 6,：,PFS,（研究者评估）,12,个月,PFS,：阿法替尼组,56%vs,化疗组,4%,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,56%,4%,30,1.0,阿法替尼,(n=242),：中位,13.7,个月,吉西他滨,/,顺铂,(n=122),：中位,5.6,个月,HR=0.26,95%CI=0.19-0.36,P0.0001,时间,(,月,),PFS,Wu YL,et al.2013 ASCO.abstr.8016,LUX-Lung 6,：,PFS,亚组分析,16,0.36(0.21-0.35),0.46(0.22-1.00),0.39(0.07-2.41),0.24(0.16-0.34),0.29(0.20-0.43),0.22(0.12-0.41),0.55(0.22-1.43),0.32(0.19-0.52),0.20(0.13-0.33),0.25(0.18-0.35),0.16(0.07-0.40),0.30(0.21-0.43),0.24(0.16-0.35),0.28(0.20-0.63),(95%CI),HR,126,72,12,280,275,69,40,138,186,324,86,278,238,364,患者数,基线年龄,性别,男性,其他：正,/,曾吸烟,1,年,不,吸烟史,1,0,基线,ECOG PS,其他,(,罕见,),L858R,Del 19,Del 19/L858R/,罕见,EGFR,突变类型,=65,岁,65,岁,女性,全组,因素,1/16,1/4,1,4,阿法替尼更好,化疗更好,Wu YL,et al.2013 ASCO.abstr.8016,LUX-Lung 6,：其他研究结果,疗效终点,组,A,组,GC,HR,P,值,ORR,(,独立评估,),66.9%,23.0%,-,0.0001,DCR,(,独立评估,),92.6%,76.2%,-,20%,）,3,级发生率,(%),常见,AE,（发生率,20%,）,3,级发生率,(%),皮疹,/,痤疮,14.6,中性粒细胞减少症,17.7,腹泻,5.4,呕吐,15.9,口炎,/,黏膜炎,5.4,白细胞减少症,13.3,Wu YL,et al.2013 ASCO.abstr.8016,患者报告结局,(PRO),：,阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制,均优于化疗组,EGFR,突变阳性患者一线,TKI,与化疗的缓解率,Mok et al NEJM 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 201,0,Rosell et al Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013,对于,EGFR,突变阳性患者，一线使用,TKI,能够显著提高缓解率，达到约,70%,ORR(%),EGFR,突变阳性患者一线,TKI,与化疗的,PFS,Mok et al NEJM 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 201,0,Rosell et al Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013,对于,EGFR,突变阳性患者，一线使用,TKI,能够显著提高中位,PFS,，达到约,10,个月,中位,PFS(,月,),EGFR,突变阳性患者一线,TKI,与化疗的,OS,由于后线治疗高度交叉，,EGFR,突变患者一线使用,TKI,或标准化疗，,OS,无显著差异,Mok et al NEJM 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 201,0,Rosell et al Lancet Oncol 2012,Wu YL et al ASCO 2013,中位,OS(,月,),研究,N,(EGFR m+),EGFR,突变类型,ORR,(%),PFS,(,月,),HR PFS,IPASS,261,19Del/L858R+other(8%),71.2 vs 47.3,9.8 vs 6.4,0.48,First-SIGNAL,42,19Del/L858R,84.6 vs 37.5,8.4 vs 6.7,0.61,WJTOG 3405,172,19Del/L858R,62.1 vs 32.2,9.6 vs 6.6,0.49,NEJGSG002,224,19Del/L858R+other(6%),73.7 vs 30.7,10.8 vs 5.4,0.30,OPTI