,单击此处编辑母版文本样式,第二级,2021/5/7,#,单击此处编辑母版标题样式,失眠与镇静催眠类药物临床使用,广东省中医院 段晓红,失眠与镇静催眠类药物临床使用广东省中医院 段晓红,1,01,02,03,04,目录,CONTENTS,失眠的药物治疗,种类及分类,药物治疗的具体建议,0,5,特殊类型失眠患者的药物治疗,失眠的定义,01020304目录CONTENTS失眠的药物治疗种类及分类,2,失眠的定义,患者对睡眠时间和,/,或质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验,失眠,的,临床表现,入睡困难（入睡时间超过,30,分钟）,睡眠维持障碍（整夜觉醒次数,2,次）,早醒,睡眠质量下降和总睡眠时间减少（少于,6,小时）,同时伴有日间功能障碍,失眠的定义患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响日间社会功能的,3,睡眠的生理意义,醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。,学习和工作必须处于醒觉,清醒的头脑，高效率,足够的睡眠,使机体恢复疲劳，休整,生理意义：,（一）促进脑功能的发育和发展,（二）保持脑功能的能量,（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能,（四）促进机体生长，延缓衰老,（五）增强机体的免疫功能,睡眠的生理意义醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。,4,正相睡眠（慢波睡眠）：,入睡开始，此时脑电活动呈现同步化慢波，分,1,、,2,、,3,、,4,级，,非快动眼睡眠，,为其中,3,、,4,级亦称“慢波睡眠”。此时呼吸平稳，心率，,BP,，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，此时眼球不作转动。随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程,70100,分钟；,异相睡眠（快波睡眠）：,快动眼睡眠，,此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”。其主要表现：呼吸浅快，心率，,BP,，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰。,睡眠,时相及药物作用特点,正相睡眠（慢波睡眠）：入睡开始，此时脑电活动呈现同步化慢波，,5,睡眠时相变化,在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替,45,次。,正相睡眠（慢波）：肌肉组织休整，恢复体力疲劳。,异相睡眠（快波）：神经系统发育、记忆、恢复脑疲劳。,常用镇静催眠药都不同程度抑制快波睡眠，影响记忆和学习。,睡眠时相变化在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次。,6,失眠的干预措施,急性失眠,患者宜早期应用药物治疗,对于亚急性或慢性失眠患者，无论是原发还是继发，在应用药物治疗的同时应当辅助以心理行为治疗（,CBT-I,）,传统中医学治疗失眠,强调睡眠健康教育的重要性,失眠的干预措施急性失眠患者宜早期应用药物治疗,7,失眠的药物治疗,苯二氮卓类受体激动剂,褪黑素受体激动剂,具有镇静作用的抗抑郁药物,抗组胺药物（如苯海拉明）,褪黑素,缬草,酒精,失眠的药物治疗苯二氮卓类受体激动剂,8,苯二氮卓类受体激动剂,传统的苯二氮卓类药物,BZDs,GABA,A,上不同的,亚基,具有镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用,新型非苯二氮卓类药物,non-BZDs,GABA,A,上的,1,亚基,更具选择性,主要发挥催眠作用,苯二氮卓类受体激动剂传统的苯二氮卓类药物,BZDs,9,种类,苯二氮卓类,：,地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、,氯氮卓、氟西泮、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑；,非苯二氮卓类：,酒石酸唑吡坦、右佐匹克隆、水合氯醛,、,扎来普隆、甲丙氨酯；,新型非苯二氮卓类,：茚地普隆,（,Indiplon,）、加波沙朵（,Gaboxadol,）,苯二氮卓类,长效类：,地西泮、氯氮卓、氟西泮,中效类：,硝西泮、艾司唑仑,短效类：,三唑仑、奥沙西泮,种类苯二氮卓类：地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、艾司唑仑、阿普唑,10,60,年代用于临床，现临床常用有,20,多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药,。,经,肝脏,代谢、经,肾脏,排泄、,可通过,胎盘屏障,多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，,其半衰期更长,。,传统的苯二氮卓类,剂量,:,小,中,较大,大,中毒,作用,:,镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹,长期、反复使用,耐受性和依赖性,作用特点,传统的苯二氮卓类 剂量:小 中 较大,11,药名,口服后达峰时间（,h,）,生物利用度（,%,）,与血浆蛋白结合率（,%,）,分布容积（,L,kg,-1,）,t,1/2,清除率（,ml,min,-1,）,地西泮,0.51.5,80100,97,1.1,2550,26,劳拉西泮,12,80100,94,0.9,1016,55,硝西泮,13,6090,86,2.5,2540,65,氟硝西泮,12,8090,80,5,2030,250,氯硝西泮,24,80100,50,3.2,2436,75,咪达唑仑,0.51,3040,98,0.81.6,23,400,艾司唑仑,3,93,10,24,阿普唑仑,1215,常用苯二氮卓类的药代动力学,药名口服后达峰时间（h）生物利用度（%）与血浆蛋白结合率（%,12,传统的苯二氮卓类药物,不良反应,包括日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等,使用中,-,短效苯二氮卓类治疗失眠时,反跳,性,失眠,持续使用,戒断症状,老年患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险,禁用,于青光眼、妊娠,或泌乳期的妇女、肝肾功能损害者,、重症肌无力、阻塞性睡眠呼吸暂停,综合征患者以及重度通气功能缺损者,MJ Sateia,et al.,Journal of Clinical Sleep Medicine,Vol.13,No.2,2017,:307-384,传统的苯二氮卓类药物不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减退、,13,1,、与,中枢抑制药,合用，增加呼吸抑制,2,、与其它,依赖性药物,合用，增加依赖危险性,3,、与酒精、全身麻醉药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、,单胺氧化酶,A,型抑制药、三环类抗抑郁药，彼此增效,4,、与西咪替丁、普萘洛尔合用，延长本药半衰期,5,、与扑米酮合用，延长扑米酮半衰期,6,、与左旋多巴合用，降低左旋多巴疗效,7,、与利福平合用，降低本药血药浓度,8,、异烟肼抑制本药排泄，致血药浓度升高,9,、与地高辛合用，增加地高辛浓度而中毒,药物相互作用,肝药酶底物、抑制剂、诱导剂,1、与中枢抑制药合用，增加呼吸抑制药物相互作用肝,14,非苯二氮卓类药物,唑吡坦,佐匹克隆,扎来普隆,唑吡坦控释剂,右佐匹克隆,半衰期短，一般不产生日间困倦,长期使用,无显著药物不良反应,有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹,非苯二氮卓类药物唑吡坦唑吡坦控释剂半衰期短，一般不产生日间困,15,扎来普隆,唑吡坦,IR,唑吡坦,CR,佐匹克隆,右佐匹克隆,Tmax,（,h,）,1,0.5-3,1.5,1.5-2,1,t,1/2,（,h,）,1,2.5,3,5-6,6,扎来普隆唑吡坦 唑吡坦 佐匹克隆右佐匹克隆Tmax（h）1,16,不良反应及禁忌,酒石酸唑吡坦,不良反应：较多见、嗜睡、头晕头痛、共济失调、精神错乱（老年人多见）。,偶见皮疹、心悸、出汗，个别会出现兴奋、幻觉。,长时间使用产生依赖，突然停药易产生戒断综合征,右佐匹克隆片,不良反应：常见头晕、头痛，少见嗜睡；,长时间使用产生依赖，突然停药易产生戒断综合征。,不良反应及禁忌酒石酸唑吡坦,17,药物相互作用,酒精：增强镇静作用,CNS,抑制剂：加重中枢抑制作用,CYP3A4,抑制剂,:,酮康唑：半衰期延长,氟伏沙明、环丙沙星：血药浓度增加,CYP3A4,诱导剂：,利福平：血药浓度降低,非苯二氮卓类,药物相互作用非苯二氮卓类,18,禁忌：,急性酒精中毒、睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力、严重的急慢性肝功能不全、妊娠期、新生儿,慎用：,精神抑郁、呼吸功能不全、年老体弱、有酒精和药物滥用者。因在乳汁中有少量分泌，哺乳期不建议使用。,药物过量：,苯二氮卓类受体拮抗剂：氟马西尼,禁忌：急性酒精中毒、睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力、严重的,19,中国成人失眠诊断与治疗指南,中华神经科杂志，,2012,45,（,7,）,:534-540,中国成人失眠诊断与治疗指南,中华神经科杂志，2012,20,褪黑素和褪黑素受体激动剂,褪黑素和褪黑素受体激动剂,21,褪黑素和褪黑素受体激动剂,褪黑素受体激动剂,雷美替胺,(ramelteon),、阿戈美拉汀,(agomelatine),、特斯美尔通,(tasimelteon),缩短,睡眠潜伏期、增加总睡眠时间,以,入睡困难,为主诉的失眠以及,昼夜节律失调,性睡眠障碍,作为不能耐受,BZDs,药物患者以及已经发生药物依赖患者的,替 代治疗,褪黑素和褪黑素受体激动剂褪黑素受体激动剂,22,抗抑郁药,失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用,三环类抗抑郁药：,选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂（,SSRIs,）,其它抗抑郁药物,抗抑郁药失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用,23,抗抑郁药物,三环类抗抑郁药物,阿米替林,不作为失眠的首选药物,缩短睡眠潜伏期、减少睡眠中觉醒,减少慢波睡眠，不同程度减少,REM,睡眠,不良反应多,小剂量的,多塞平,（,3-6mg/d,）,专一性抗组胺机制,临床耐受性良好，无戒断效应的特点,改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况,抗抑郁药物三环类抗抑郁药物,24,通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状,部分,SSRIs,延长睡眠潜伏期，增加睡眠中的觉醒，减少睡眠时间和睡眠效率，减少慢波睡眠，可能,增加周期性肢体运动,和,NREM,睡眠期的眼活动,一般建议,SSRIs,在,白天服用,选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂（,SSRIs,）,通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状选择性5-羟色胺再摄取抑,25,5-,羟色胺,/,去甲肾上腺素再摄取抑制剂（,SNRIs,）,文拉法新、度洛西汀,不良反应同,SSRIs,其它,抗抑郁药物,小剂量米氮平（,15mg/d,）,小剂量曲唑酮（,25-100 mg/d,）,治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹,5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）,26,药物治疗的具体建议,给药方式,疗程,变更药物,终止治疗,药物治疗无效时的处理,药物治疗的具体建议给药方式,27,给药方式,药物连续治疗,non-BZDs,药物,间歇治疗,推荐间歇给药的频率为每周,3-5,次,由患者根据睡眠需求“按需”服用,给药方式药物连续治疗,28,疗 程,应根据患者情况调整剂量和维持时间,小于,4,周,的药物干预可选择连续治疗,超过,4,周,的药物干预需重新评估,必要时变更干预方案,根据患者睡眠改善状况适时采用间歇治疗（,II,级推荐）,疗 程应根据患者情况调整剂量和维持时间,29,变更药物,推荐的治疗剂量无效,产生耐受性,不良反应严重,与治疗其他疾病的药物有相互作用,使用超过,6,个月,高危人群,变更药物推荐的治疗剂量无效,30,终止治疗,当患者感觉能够自我控制睡眠时,其他疾病或生活事件去除后,停药原则,避免突然终止药物治疗，减少失眠反弹,逐步减少夜间用药量和,/,或变更连续治疗为间歇治疗,如在停药过程中出现严重或持续的精神症状，应对患者进行重新评估,终止治疗当患者感觉能够自我控制睡眠时,31,药物治疗无效时的处理,药物,治疗无效,部分失眠患者对药物治疗反应有限,或仅能获得一过性的睡眠改善,同时罹患多种疾病，多种药物同时应用存在药物交互反应，干扰治疗效果,推荐将,认知行为干预,作为添加或替代的治疗手段,药物治疗无效时的处理药物治疗无效,32,推荐的药物治疗策略,失眠继发于或伴发于其它疾病时，应,同时治疗原发或伴发疾病,药物治疗开始后应监测并评估患者的治疗反应，长期、难治性失眠应在专科医生指导下用药,药物治疗的同时应当帮助患者建立,健康的睡眠习惯,推荐的药物治疗策略失眠继发于或伴发于其它疾病时，应同时治疗原,33,如具备条件，应在药物干预的同时进行,认知行为治疗,原发性失眠,（心理生理性失眠、特发性失眠）首选短效,BZRAs,如首选药物无效或无法依从