单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,C,HAPTER,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,结肠癌靶向治疗的最新进展,结肠癌靶向治疗的最新进展,1,结肠癌靶向治疗进展,3,学习内容,结肠癌概述,1,结肠癌的治疗,2,3,1,2,2,结肠癌靶向治疗进展3学习内容结肠癌概述1结肠癌的治疗2312,学习内容,结肠癌概述,1,1,3,学习内容结肠癌概述113,概 述,结肠癌概述,结肠癌是最常见且近年发病率逐渐升高的消化道恶性肿瘤之一，在国内的一项流行病学数据显示，结肠癌的发病率已跃居所有恶性肿瘤第,4,位，病死率居第,5,位。右半结肠,(RSC),和左半结肠,(LSC),有明显不同的组织学和分子生物学特征。,Buf iHJ A Col or ectal cancer,:,evidence for distinct genetic categories based on proximal or distall ocationAnn Intern Med,1990,113(10),:7,79788,4,概 述 结肠癌概述结肠癌是最常见且近年发病率逐渐升高的消化,概 述,RSC,和,LSC,差异,左、右半结肠的胚胎来源不同，决定了其解剖结构的差异：,右半结肠：右半结肠管径较大，管腔 壁较薄故而弹性好，主要内容物为小肠来源的水、电解质、粪便。,左半结肠：左半结肠因肠道狭小且壁厚，大量吸收粪便中的水及电解质，故肠内容物成形且较干硬。,5,概 述 RSC和LSC差异左、右半结肠的胚胎来源不同，决定,概 述,RSC,和,LSC,差异,临床、病理特征,右半结肠癌(RCC)多见于女性，年老患者，有更低的分化程度及 5年生存率，恶性程度更高并常在脉管内见到癌栓。常见症状如体重减轻，明显贫血或腹腔包块，就诊时肿瘤常已进展至相对晚期的阶段且并发症多见。,左半结肠癌(LCC)多见于年轻的男性患者，多以左下腹包块、大便 带血、急性肠梗阻为主，一般全身症状轻微，分化程度较高。,RCC的病理类型一般分化程度较低，黏液腺样癌及脉管内癌栓比LCC更多，LCC多为分化较好的高中分化腺癌，预后较好。结肠癌常见的转移部位是腹膜、肝脏、肺。据相关研究 RCC更易腹膜内转移，LCC及直肠癌更易转移至肝脏、肺。,6,概 述 RSC和LSC差异临床、病理特征 6,概 述,RSC,和,LSC,差异,可能的分子机制,左右结肠黏膜在流行病学、形态学、分子特征等方面均有显著差异。大部分结肠癌均为息肉一腺瘤一腺癌的发生发展过程，这其中伴随大量的基因突变。主要机制是,CIN,途径、,MIS,途径及表观遗传学改变。,CIN,包括,p53,、,KRAS,、,BRAF,等基因的改变，,MIS,包括错配基因,MLH1,及相关调节基因的突变，表观遗传学主要涉及,CIMP,、,Micro RNAs,等改变。,7,概 述 RSC和LSC差异可能的分子机制 7,学习内容,结肠癌的治疗,2,2,8,学习内容结肠癌的治疗228,大家应该也有点累了，稍作休息,大家有疑问的，可以询问和交流,9,大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流9,概 述,结肠癌的治疗,根治性手术切除,对于结肠癌首选是外科手术切除，术后一般能达到 60 80的 5年生存率。,但对于期肝转移的患者，接受根治术后 5年生存率可达到 30。对于同时性肝转移患者，剩余肝脏面积 3 0，且 I期或 期手术在预后仍存在争议。对于异时性肝转移，剩余肝脏面积50，可根治性切除或新辅助治疗。在肝转移的患者中有 8 09 0无法获得根治性切除，这也为结肠癌的靶向治疗提供了契机。,10,概 述 结肠癌的治疗根治性手术切除 10,概 述,结肠癌的治疗,化学药物治疗,FDA,批准的药物：,5-FU,Xeloda,CPT-11,L-OHP,FDA,批准的联合方案：,IFL(CPT-11+5FU,推注,/LV),一线治疗,FOLFRI(CPT-11+5FU,输注,/LV),一线治疗,FOLFOX(L-OHP+5FU,输注,/LV),一线和二线治疗,11,概 述 结肠癌的治疗 化学药物治疗11,概 述,结肠癌的治疗,分子靶向治疗,转移性结直肠癌被认为具有异质性，与结肠原发肿瘤具有不同的临床及分子机制。分子靶向治疗被称为对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者的最后希望。研究表明对于期结肠癌积极治疗可以明显改善生存率，降低病死率，原发肿瘤位置对于靶向治疗效益的影响越来越 明显。,12,概 述 结肠癌的治疗分子靶向治疗 12,结肠癌靶向治疗进展,3,学习内容,3,13,结肠癌靶向治疗进展3学习内容313,概 述,结肠癌靶向治疗进展,靶向治疗三个水平：器官,细胞,分子,(,最高水平的靶向治疗,),靶向治疗目的：抑制功能,抑制转化,抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能,14,概 述 结肠癌靶向治疗进展靶向治疗三个水平：器官14,概 述,结肠癌靶向治疗进展,新的生物学靶向治疗,-,针对导致肿瘤增殖进展的分子通路,EGFR(epiderrmal growth factor receptor pathway inhibitors,，表皮生长因子受体抑制剂,),VEGFR(vascular endothelial growth factor receptor inhibitors,，血管内皮生长因子受体抑制剂,),COX-2(cyclooxygenase 2,，环氧化酶,2,抑制剂,),其它：,farnesyl transferase inhibitors(,法基尼转移酶抑制剂,),、,matrixmetalloprotein inhibitors(,金属蛋白酶抑制剂,)-,临床上未证实,15,概 述 结肠癌靶向治疗进展 新的生物学靶向治疗,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor,Antibody Type Origin Phase,Cetuximab(C225)IgG1 Chimeric mAb III,ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III,EMD72000 IgG1 Humanised mAb II,H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II,16,概 述 结肠癌靶向治疗进展 Monoclo,概 述,已上市治疗肿瘤的分子靶向药物,通用 名 商品名 靶抗原 类型 适应症 批准日期,Rituximab Rituxan/Mabthera CD20,嵌合,IgG1 B,细胞淋巴瘤,1997.11,Trastuzumab Herceptin HER-2,人源,IgG1,乳腺癌,1998.9,Imatinib,Gleevec,Bcr-Abl,c-kit,小分子化合物,漫淋,2001.5,伊马替尼 格列卫,PDGF-R,胃肠道间质肿瘤,2002.2,Alemtuzumab Campath CD52,人源,IgG1 B,细胞漫淋,2001.5,Elotinib,Tarceva,HER-1,小分子化合物 非小细胞肺癌,2002.9,Gefitinib,Iressa,HER-1,小分子化合物,非小细胞肺癌,2003.5,Cetuximab Erbitux/C225 HER-2,人源,IgG1,结直肠癌,2004.2,Bevacizumab Avastin VEGF,嵌合,IgG1,结直肠癌,2004.2,Regorafenib Stivarga VEGFR,小分子化合物 晚期结直肠癌,胃肠间质瘤,肝细胞癌,美国,FDA,批准日期,17,概 述 已上市治疗肿瘤的分子靶向药物 通用 名,概 述,Cetuximab(C-225),嵌合性,EGFR,单克隆抗体,(IGg),，直接与,EGFR,的胞外部分结合,II,期临床显示对,ACRC,等多种肿瘤有效与化疗和放疗有协同作用,Cetuximab,单药或与,CPT-11,联合治疗曾含,CPT-11,方案治疗进展的结转移性结肠癌有效,Cetuximab,对头颈癌和非小小细胞肺癌有效,Cetuximab,耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用,Cetuximab+CPT-11 EGFR,表达阳性，,CPT-11,治疗失败 二线治疗,18,概 述 Cetuximab(C-225)嵌合性EGFR单克,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Activity of cetuximab combined with irinotecan,in third-line treatment(BOND study),Cetuximab/irinotecan Cetuximab P,(95%CI)(95%CI),N 218 111,PR(%)22.9(17.5-29.1)10.8(5.7-18.1)0.0074,DC(%)55.5(48.6-62.2)32.4(23.9-42)0.0001,MTTP(m)4.1 1.5 0.0001,MOS(m)8.6(7.9-9.6)6.9(5.6-9.1)0.48,The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004,N Engl J Med.2004 Jul 22;351(4):337-45,19,概 述 结肠癌靶向治疗进展 Acti,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Activity of certuximab in irinotecan-refractory CRC,Irinotecan+cetuximab cetuximab,N 121 57,PR 19.2%10.5%,95%CI,13-17,4-22,SD 26.7%35.1%,DC(PR+SD)45.9%45.6%,MRD(m)6.0 5.5,MOS(m)7.8 7.7,The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004,20,概 述 结肠癌靶向治疗进展Activity of cert,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV,in first-line treatment,Auther n Schedule OR(%)DC(%),Rosenberg 29 Cetuximab+irinotecan 48.3 89.7,/5-Fu/LV(IFL),Lutz 21(19)Cetuximab+irinotecan 73.3 94.7,/5-Fu/LV(AIO),Van Laethem 23(21)Cetuximab+irinotecan 52.4 95.2,/5-Fu/LV(FOLFFIRI),IFL,：,irinotecan withy bolus 5-Fu/LV,The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.