,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,从一例疑难病认识IgG4相关性疾病,从一例疑难病认识IgG4相关性疾病,1,患者，女，49岁,因“右颌下腺肿大5年，口干眼干2年，左颌下腺肿大1月”入院患者5年前无明显诱因出现右颌下腺肿大，无疼痛，间断自服抗炎药无好转，且肿大逐渐加重，遂于当地医院行右颌下腺切除术，病理提示右颌下腺淋巴组织增生。未行特殊处理。2年前患者出现口干眼干，进食干性食物需饮水，眼干伴视物模糊，且双眼睑外侧出现黄豆大小硬结，泪腺彩超提示米库利兹病，1月前出现左侧颌下腺肿大，病程中鼻塞明显，平素左上腹腹胀不适，偶有胸痛、胸闷、气短，无发热，无皮疹、口腔溃疡、关节疼痛、光过敏、雷诺现象。,大小便、体力体重变化不明显,患者，女，49岁,2,最新从一例疑难病认识IgG4相关性疾病课件,3,最新从一例疑难病认识IgG4相关性疾病课件,4,最新从一例疑难病认识IgG4相关性疾病课件,5,最新从一例疑难病认识IgG4相关性疾病课件,6,最新从一例疑难病认识IgG4相关性疾病课件,7,最新从一例疑难病认识IgG4相关性疾病课件,8,认识历史,1995 年由Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。,2001年首次介绍AIP与IgG4+浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，活检标本显示：大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润。,2003 年Kamisawa 等首次引入IgG4 相关性疾病的概念，又称为IgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征。,2010 年在Autoimmun Rev 杂志上宣布该种疾病的诞生。,认识历史1995 年由Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，,9,IgG4,IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，约占血液中免疫球蛋白总含量的75%。其中40%-50%分布于血清中，其余分布在组织中。,IgG：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4（3%-6%）,IgG由B细胞合成，CD4+辅助性T细胞（Th）分泌的细胞因子对其有调节作用，有研究指出，影响IgG4合成的主要是Th2细胞分泌的IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和IL-21。一般认为IgG4的产生是慢性抗原持续刺激的结果,IgG4IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，约占血液中免疫球,10,好发于中老年男性，激素治疗效果显著,日本报道该病发病率：2.8/100万-10.8/100万，我国仅为个案报道,好发于中老年男性，激素治疗效果显著,11,发病机制,尚不明确,遗传因素：研究称日本人人类白细胞抗原HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401是该病的易感因子，而在韩国人中无天门冬氨酸的DQ,1-57与疾病复发有关,细菌感染与分子模拟：Hp感染参与发病,自身免疫,发病机制尚不明确,12,组织病理学,大量淋巴浆细胞浸润,纤维化，特征性的形态为席纹状,闭塞性静脉炎,组织病理学大量淋巴浆细胞浸润,13,席纹样纤维化,浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润,席纹样纤维化浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润,14,嗜酸性血管中心性纤维化,闭塞性静脉炎,嗜酸性血管中心性纤维化闭塞性静脉炎,15,IgG4阳性浆细胞浸润,闭塞性静脉炎,IgG4阳性浆细胞浸润闭塞性静脉炎,16,该疾病有以下几个特点：,血清IgG4水平升高；,受累器官或组织IgG4阳性浆细胞浸润；,病变组织可形成纤维化或硬化；,糖皮质激素治疗有效。,胰腺和唾液腺（腮腺、泪腺、下颌腺）是最常见的受累器。除此还可累及胆道、后腹膜、肾脏等器官，表现脏器的慢性炎症性病变,该疾病有以下几个特点：血清IgG4水平升高；,17,胰腺,-,AIP,泪腺和唾液腺,-,MD,颌下腺,-,Kuttners Tumor,胆系,-,硬化性胆管炎,腹膜后,-,腹膜后纤维化,肾脏,-,特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）或小管间质性肾炎有关,另外，输尿管、肺、淋巴结、前列腺、垂体、甲状腺等均可受累，因此IgG4相关性疾病与多个学科、多个系统相关。,IgG4相关性疾病是一个系统性疾病,胰腺-AIP IgG4相关性疾病是一个系统性疾病,18,相关疾病谱,已知疾病,影响器官组织,已知疾病,影响器官组织,Mikulicz综合征,唾液腺和泪腺,AIP 型,胰腺,kuttners肿瘤,下颌下腺,硬化性胆管炎,胆管,嗜酸性血管中心性纤维化,眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈及其他组织,非结石硬化性胆囊炎,胆囊,炎性假瘤,眼眶、肺、肾及其他,肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等,肝脏,纵膈纤维化,纵膈,硬化性乳腺炎,乳房,腹膜后纤维化,腹膜后,前列腺炎,前列腺,主动脉周围炎,主动脉,硬化性脑膜炎、垂体炎,中枢神经系统,炎症性腹主动脉瘤,腹主动脉,淋巴结肿大,淋巴结,特发性低补体肾间质小管肾炎,肾间质,炎性假瘤、间质肺炎,肺脏,相关疾病谱已知疾病影响器官组织已知疾病影响器官组织Mikul,19,临床表现,中老年易患，男性多见、,临床谱广泛，包括多种疾病,发热、关节痛不常见,症状因受累器官不同而异，伴器官肿大，较隐匿,多系统均能受累，泪腺、唾液腺、胰腺最常见,多个器官受累常常不是同时出现,临床表现中老年易患，男性多见、,20,A 双侧下颌下腺；B 双侧腮腺；C 左侧泪腺；D 胰腺、左肾,A 双侧下颌下腺；B 双侧腮腺；C 左侧泪腺；D 胰腺、左肾,21,AIP是以胰腺弥漫性肿大胰管广泛狭窄为主要特点的慢性炎症性疾病,多见于老年男性,轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食,部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀压迫远端越管导致狭窄所致）,AIP（自身免疫性胰腺炎）,AIP是以胰腺弥漫性肿大胰管广泛狭窄为主要特点的慢性炎症性疾,22,AIP,的临床特点总结如下：,1,）血清,r,球蛋白或,IgG,水平升高；,2,）自身抗体阳性；,3,）胰腺弥漫性肿大；,4,）主胰管不规则狭窄；,5,）胰腺的纤维化并淋巴细胞浸润；,6,）无症状或轻微症状，通常无急性胰腺炎发作,7,）胰腺钙化和囊肿少见；,8,）激素治有效。临床上极易诊断为胰腺癌，而接受不必要的手术治疗。,AIP的临床特点总结如下：,23,MD,（米库利次病）,1888年，米库利次报道了1例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。,长期以来，MD被认为是干燥综合征的1种；,发现MD仅在累及器官方面与ss相近，而在临床症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理学(纤维化和硬化的IgG4+细胞百分比)及治疗方面与SS 有很大差异,MD（米库利次病）1888年，米库利次报道了1例对称性泪腺、,24,MD与SS比较,(1)中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性；,(2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻；,(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病；,(4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗体发生率较低；,(5)血清IgG4水平显著升高，组织中有大量IgG4+细胞浸润；总IgG、IgG 1、IgG2、IgE均较ss显著增高，而lgG3、lgA、lgM则显著降低；,(6)组织具有典型纤维化和硬化；,(7)对糖皮质激素治疗反应敏感。,MD与SS比较(1)中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多,25,RPF,（腹膜后纤维化）,1905 年由法国学者Albarran 提出；,多见于老年男性，早期无明显表现，,表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。,压迫肾、输尿管，可导致肾盂积水，引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。,压迫肠管，导致不完全或完全肠梗阻；,压迫下腔静脉，导致下肢水肿等,RPF（腹膜后纤维化）1905 年由法国学者Albarran,26,病理组织学：IgG4+淋巴细胞广泛浸润；,多中心淋巴滤泡形成；,组织硬化和纤维化。,血清学检查有IgG4 淋巴细胞显著增高。,CT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。,B 超显示肾积水敏感性较高，可作为随诊治疗效果及测定,肾积水变化的手段。,腹膜后纤维化患者多合并有AIP 或MD，并且多对激素治疗反应良好。,病理组织学：IgG4+淋巴细胞广泛浸润；,27,垂体,IgG4相关性垂体炎；,典型特征：垂体组织弥漫性肿大，其间有大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润；,多见于老年人，男性、女性均有发病；,垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；,临床表现无特异性，多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食，且可有不明原因的尿崩症,垂体IgG4相关性垂体炎；,28,合并其他自身免疫性疾病，如AIP、MD、DM等；,急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；,垂体激素不同程度降低，激发试验减低、混乱；,血清学：血浆IgG4+淋巴细胞显著增高；,CT/MRI 示垂体弥漫性肿大，垂体柄增厚变大；,淋巴结活检：大量IgG4+淋巴细胞组织浸润；,经激素治疗后肿胀显著减小，血浆IgG4 阳性淋巴细胞减低；,合并其他自身免疫性疾病，如AIP、MD、DM等；,29,垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（LYH）,但LYH多见于年轻女性炎，尤其是产后或怀孕时期;,垂体活检IgG4 阳性细胞进行鉴别诊断。,垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（LYH）,30,(1)临床上有单一或多脏器的弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚的表现，,(2)血清IgG4水平升高135mg/dl,(3)组织病理有：有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4/IgG阳性比在40%以上，且IgG4阳性细胞超过10个/HPF,满足：（1）+（2）+（3）确诊,（1）+（3）拟诊,（1）+（2）疑诊,排除：Castleman 病、Wegener 肉芽肿、结节病、癌症、,恶性淋巴瘤等,(1)临床上有单一或多脏器的弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、,31,最新从一例疑难病认识IgG4相关性疾病课件,32,IgG4-RD的鉴别诊断,系统性红斑狼疮、干燥综合征和系统性血管炎和恶性肿瘤患者中有部分血清 IgG4升高,肿瘤等疾病组织中也可出现 IgG4阳性浆细胞浸润。,上述诊断标准的注释中特别强调诊断 IgG4-RD必须,除外,受累脏器肿瘤,（如癌、淋巴瘤），以及,临床类似疾病,（如干燥综合征、硬化性胆管炎、继发性腹膜后纤维化、肉芽肿性多血管炎、结节病）等。,IgG4-RD的鉴别诊断系统性红斑狼疮、干燥综合征和系统性血,33,存在下述任何,一,项需,怀疑,IgG4+相关性疾病,对称性泪腺，腮腺，颌下腺肿大,自身免疫性胰腺炎,炎性假瘤,腹膜后纤维化,组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑Castlemans disease,存在下述任何一项需怀疑IgG4+相关性疾病对称性泪腺，腮腺,34,存在下述任何,两,项需,怀疑,IgG4+相关性疾病,单侧泪腺，腮腺，颌下腺肿大,眼部肿瘤样病变,自身免疫性肝炎,硬化性胆管炎,前列腺炎,间质性肺炎,间质性肾炎,甲状腺炎或甲减,垂体炎,炎性动脉瘤,硬脑膜炎,纵膈纤维化,存在下述任何两项需怀疑IgG4+相关性疾病单侧泪腺，腮腺，颌,35,治疗,常规治疗：激素+,免疫抑制剂,AZA、MMF、MTX、RTX、CD20单抗,复发治疗：激素仍有效,加用免疫抑制剂,首选AZA,密切随访,评价指标：血清IgG4水平下降常与影像学,及临床改善相关,治疗常规治疗：激素+免疫抑制剂,36,日本方案：起始量 30-40mg/d（0.5-0.6mg/kgd），病情改善后激素逐渐减量，3-6个月后减量至5mg/d，2.5-5mg/d维持3年。（25%复发）梅奥方案：40mg/d4w，每周减5mg，总共11周。（50%复发,）,日本方案：起