单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第11章 危险度与安全性评价方法,随着工业的发展和物质生活的丰富，外源化学物质对人类健康带来的风险也越来越大。因此有必要对化学物质，尤其是常见物质的安全性予以评价，以控制风险。,1 危险度评价,2 毒理学安全性评价的概念及意义,3 毒理学安全性评价程序的内容,第11章 危险度与安全性评价方法随着工业的发展和物质生活的丰,1,1 危险度评价,1.1 基本概念,1.2 危险度评价,1.3 危险度管理,1 危险度评价1.1 基本概念,2,1.1 基本概念,毒性与危险性,安全性,可接受的危险度与实际安全剂量,危险度评价,1.1 基本概念毒性与危险性,3,毒性与危险性,毒性：,指化学物质造成机体损害的固有能力。,危险性,（危险度）：指在特定条件下，因接触某水平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。,注意,：毒性与危险性并非平行关系。因为，毒性大的物质，因接触机会、接触量、吸收量、吸收速度存在差异，使毒性大的物质不一定风险就大。,毒性与危险性毒性：指化学物质造成机体损害的固有能力。,4,安全性,安全性指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。,其与危险性都是研究化学物质与机体接触的后果，只是考虑的不同角度。,安全性指无危险度或危险度低至可以忽视的程度。但绝对安全或危险性低至为零的情况是不存在的。,安全性安全性指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概,5,可接受的危险度与实际安全剂量,所有化学物质都存在风险，只有低于其阈剂量才无风险。然而，因经济等原因无法将化学物质限制到绝对无风险的程度。,可接受的危险度,指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。,当接触人群中的发病率与非接触人群相比基本一致或略高时，即可将该水平的发病率视为其所致人体健康危害的可接受危险度。,实际安全剂量,（VSD）指与可接受的危险度相对应的化学物质的接触剂量。如P179表11-1。,可接受的危险度与实际安全剂量所有化学物质都存在风险，只有低于,6,危险度评价,概念,：危险度评价是在综合分析人群流行病学观察、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。,目的,：确定可接受的危险度，为正确作出卫生和环保决策、制定相应的卫生标准提供依据。,危险度评价,7,1.2 危险度评价,危险度评价包括危害性认定、量-效关系评价、接触评定和危险度特征分析四个方面。,1.2.1,危害性认定:,危害性认定的科学依据,危害性效应的分类,1.2.2,量-效关系评价:,量-效关系评价是危险度评介的第二步，是定量危险度评价的第一步。可获得评价人群危险度的基准值。,1.2.2.1,有阈值化学毒物的量-效关系评价,1.2.2.2 无,阈值化学毒物的量-效关系评价,1.2 危险度评价危险度评价包括危害性认定、量-效关系评价、,8,危害性认定的科学依据,待评化学物的资料：,化学结构与理化性质，有关用途、使用方式和范围，在环境中的稳定性，能否转化而活化或灭活。,人群流行病学调查资料：,具有决定意义，但受干扰因素多，且对新物质缺乏调查资料。包括职业性接触或环境污染区居民的调查，药物毒性的临床观察，意外事故原因追查，对志愿者的试验与检测。,毒理学试验资料：,试验因素可控，能获得比较确定的量-效关系和因果关系，可确定作用性质、部位、特点及强度（毒性级别，NOAEL，LOAEL等）。,危害性认定的科学依据待评化学物的资料：化学结构与理化性质，有,9,危害性效应的分类,有阈值效应：,是对机体产生的一般毒效应，其只有达到某一剂量水平才能发生。如细胞死亡、功能改变、畸形等。,无阈值效应：,是在零以上任何剂量水平均可发生的效应。如致突变、致癌作用。,危害性效应的分类有阈值效应：是对机体产生的一般毒效应，其只有,10,1.2.2.1,有阈值化学毒物的量-效关系评价,参考剂量（RfD）和基准剂量（BMD）,不确定系数/安全系数（UF/SF）,RfD的计算,1.2.2.1 有阈值化学毒物的量-效关系评价,11,参考剂量（RfD）和基准剂量（BMD）,RfD,是预期人群一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出程度的终生日接触剂量水平。,BMD,是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高（通常5%）的剂量的95%可信限下限值。其优点是求RfD的可靠性与准确性较NOAEL或LOAEL的高。,参考剂量（RfD）和基准剂量（BMD）RfD是预期人群一生中,12,不确定系数,UF是为排除动物试验结果推至人时造成的误差以确保安全而缩小NOAEL或LOAEL的倍数。,UF包括标准化不确定系数（UFs）和校正系数（MF）。,以NOAEL 求RfD：若从一般人群推至敏感人群或个体，在毒动学与毒效学差异相等时，毒动学和毒效学UFs均取3.2；在毒动学差异大于毒效学差异时，毒动学UFs取4，毒效学UFs取2.5。若从亚慢毒试验结果推至慢毒试验结果，UFs最大取10。,以LOAEL求RfD和试验资料不完整时：UFs最大取10。,MF取10，由专家确定。若不确定因素能用UFs充分估计，则取1。,不确定系数UF是为排除动物试验结果推至人时造成的误差以确保安,13,RfD的计算,RfD=NOAEL/（UFsMF）,RfD=LOAEL/（UFsMF）,RfD=BMD/（UFsMF）,RfD的计算,14,1.2.2.2 无,阈值化学毒物量-效关系评价,其关键是确定低剂量范围内的量-效关系，在此基础上预测危险。,其主要依靠毒理学鉴定程序来认定。为在数量有限的实验动物中、在较短时间内观察到明显的效应发生，使用的剂量要明显高于人群实际接触剂量。,注意：毒效应相同的物质，在低剂量区域的量-效曲线有超线性、线性、次线性等情况，而毒理学试验往往不能提供这部分资料。因种属差异，引起的反应性差异和代谢的差异，使试验结果也不一定与人接触的结果完全相符。,1.2.2.2 无阈值化学毒物量-效关系评价,15,1.3 危险度管理,它是以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用-效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施。,目的是尽可能保护人民群众身体健康。,1.3 危险度管理它是以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会,16,2 毒理学安全性评价的概念及意义,2.1 基本概念与意义,2.2 我国的相关法规:,食品安全性毒理学评价程序,农药安全性毒理学评价程序,中华人民共和国药品管理法,化妆品安全性评价程序和方法,功能食品毒理学评价程序,化学危险品安全管理条例,其它,2 毒理学安全性评价的概念及意义2.1 基本概念与意义,17,2.1 基本概念与意义,是通过动物实验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件。,实际是在了解某种物质的毒性及危害性的基础上，全面权衡其利弊和实际应用的可能性，从而确保该物质的最大效益、对生态环境与人类健康最小危害的角度，对该物质能否生产和使用作出判断或寻求人类的安全接触条件的过程。,意义,：在于最大限度的减小某物质的危害作用、保护人民身体健康的目的,2.1 基本概念与意义是通过动物实验和对人群的观察，阐明待评,18,食品安全性毒理学评价程序,由卫生部1983年公布（试行），1985年修订并实施。,1995年10月30日公布了相关法规中华人民共和国食品卫生法第五章“食品卫生标准和管理办法的制定”，与此法配套卫生部1994年8月10日批准通过中华人民共和国国家标准食品安全性毒理学评价程序 GB15193.1-1994。,食品安全性毒理学评价程序由卫生部1983年公布（试行），,19,农药安全性毒理学评价程序,由卫生部和农业部于1991年12月颁发。,其规定了农药安全性毒理学评价的原则、项目及要求，适合于在我国申请登记及需要进行安全性评价的各类农药。,与其配套，国家技术监督局于1995年8月17日发布了中华人民共和国国家标准农药登记毒理学试验方法GB15670-1995，1996年1月1日起实施。,农药安全性毒理学评价程序由卫生部和农业部于1991年12,20,中华人民共和国药品管理法,于1984年9月20日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过，1985年7月1日起实施。,与之配套的法规有卫生部于1985年7月1日颁布并实施的新药审批办法中，对药物的毒理学评价作出了具体规定。随后在1988年卫生部颁布的新药（西药）毒理学研究指导原则，对毒理研究的技术提出了明确要求。,中华人民共和国药品管理法于1984年9月20日第六届全国,21,化妆品安全性评价程序和方法,是卫生部于1987年5月28日发布的国家标准GB7919-1987，于1987年10月1日起实施。,该标准适用于在我国生产和销售的一切化妆品原料和化妆品产品，具体规定了对化妆品原料和产品的安全性评价程序和有关毒性实验方法。,化妆品安全性评价程序和方法是卫生部于1987年5月28日,22,功能食品毒理学评价程序,1993年5月卫生部食品卫生监督检验所发布了功能食品毒理学评价程序和检验方法（试行）。,其规定了评价评价食品保健作用的统一程序和检验方法，为保健食品的管理提供了科学依据。,功能食品毒理学评价程序1993年5月卫生部食品卫生监督检,23,化学危险品安全管理条例,其由国务院于1987年发布。,对各种易燃、易爆物质，有毒、有腐蚀性的化学品加强管理。,其中有规定化学危险物品生产企业应向审批部门提交包括化学物的毒性资料在内的一批文件。,化学危险品安全管理条例其由国务院于1987年发布。,24,其它,1999年3月卫生部制定了关于健康相关产品的审批工作程序。,健康相关产品包括,中华人民共和国食品卫生法、化妆品卫生监督条例、保健食品管理办法、生活饮用水卫生监督管理办法 消毒管理办法及其它,法律、法规、规章规定由卫生部审批的涉及食品、化妆品及饮用水卫生安全产品、消毒药剂和消毒器械等各类与人体健康相关的产品。,其它1999年3月卫生部制定了关于健康相关产品的审批工作程序,25,3 毒理学安全性评价程序的内容,3.1 试验选用原则,3.2 试验前准备工作,3.3 不同阶段安全性评价的毒理学项目,（P189表11-4）,3.4 安全性评价中需注意的问题,3 毒理学安全性评价程序的内容3.1 试验选用原则,26,3.1 试验选用原则,毒理学评价采用分阶段进行的原则，即各种毒性试验按一定顺序进行，明确先进行哪项试验，再进行哪项试验。,目的是以最短的时间、用最经济的办法，取得可靠的结果。实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。,不同用途的化学物质，其阶段划分不同，应按有关法规制定的标准进行。,3.1 试验选用原则毒理学评价采用分阶段进行的原则，即各种毒,27,3.2 试验前准备工作,收集化学物质的有关基本资料,了解化学物质的使用情况,受试物产品形式的选用,实验动物的选择,（前述）,3.2 试验前准备工作收集化学物质的有关基本资料,28,收集化学物质的有关基本资料,化学结构,组成成分和杂质,理化性质,化学物的定量分析方法,原料和中间体,收集化学物质的有关基本资料化学结构,29,了解化学物质的使用情况,使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效应等。,这些将为毒性试验的设计和对试验结果进行综合评价提供参考。,了解化学物质的使用情况使用方式及人体接触途径、用途及使用范围,30,受试物产品形式的选用,选用受试物产品的形式应与人接触受试物的实际情况一致。,用于毒理学安全性评价的主试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况。,在整个试验过程中所使用的受试物必须是规格、纯度完全一致的产品。,当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时，通常采用