,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,整理版,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,整理版,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,整理版,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,整理版,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,整理版,*,呼吸内科肿瘤化疗相关肝损伤,1,整理版,呼吸内科肿瘤化疗相关肝损伤1整理版,肿瘤化疗相关肝损伤,通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应,多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常,2,整理版,肿瘤化疗相关肝损伤 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏,化疗药物相关性肝损伤,临床表现,一般表现为,血清转氨酶,和,胆红素,的暂时升高,重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸,(,胆红素,),等表现，可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸,严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性,VOD(,肝静脉阻塞综合征,),化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死,高剂量化疗时可能出现此并发症,典型的临床表现为肝酶和胆红素的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病,AASLD,肝脏血管疾病诊疗指南,病理表现为：终末肝静脉内膜下硬化，继发血栓形成，静脉周围及肝窦纤维化，同时可伴有小叶中央肝细胞坏死。,尽管预防性用药被广泛采用，但是至今尚无随机对照临床试验证明这些措施能够降低发生,SOS,的风险或改善其预后，因此目前无法给出明确推荐意见。,3,整理版,化疗药物相关性肝损伤临床表现 一般表现为血清转氨酶和胆红素,药物性肝损伤的病理,肝细胞变性、坏死,肝内胆汁淤积,纤维化,肝血管病变,4,整理版,药物性肝损伤的病理 肝细胞变性、坏死4整理版,化疗相关肝损伤的诊断,应用化疗药物后出现的肝损伤症状,血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高,肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因,再次化疗时重复出现,肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变,需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别,5,整理版,化疗相关肝损伤的诊断 应用化疗药物后出现的肝损伤症状5整理版,常见不良反应事件评价标准,(CTCAE),1,级,:,轻度,;,无症状或轻微,;,仅为临床或诊断所见,;,无需治疗。,2,级,:,中度,;,需要较小、局部或非侵入性治疗,;,与年龄相当的工具性日常生活活动受限*,。,3,级,:,严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命,;,导致住院或者延长住院时间,;,致残,;,个人日常生活活动受限*。,4,级,:,危及生命,;,需要紧急治疗。,5,级,:,与,AE,相关的死亡。,6,整理版,常见不良反应事件评价标准(CTCAE)1级:轻度;无症,化疗药肝脏毒性反应分级标准,(CTCAE),7,整理版,化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)7整理版,8,整理版,8整理版,医学检查,不良事件,1,2,3,4,胆红素,N1.5N,1.53.0N,3.010.0N,10.0N,ALT/AST,N 3N,3,5.0N,5.020.0N,20.0N,GGT,N2.5N,2.55.0N,5.020.0N,20.0N,AKP,N2.5N,2.55.0N,5.020.0N,20.0N,N:,正常值上限,1,级,:,轻度,;,无症状或轻微,;,仅为临床或诊断所见,;,无需治疗。,2,级,:,中度,;,需要较小、局部或非侵入性治疗,;,与年龄相当的工具性日常生活活动受限,*,。,3,级,:,严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命,;,导致住院或者延长住院时间,;,致残,;,个人日常生活活动受限*。,4,级,:,危及生命,;,需要紧急治疗。,5,级,:,与,AE,相关的死亡。,9,整理版,医学检查不良事件1234胆红素N1.5N1.53.0,紫杉醇,肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生,III-IV,级骨髓抑制,的危险性。对,3,小时输注和,24,小时输注，第一疗程推荐的剂量调整方法参见表,1,，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。,10,整理版,紫杉醇肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生,不良反应,常见,天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，肝功能异常,不常见,血胆红素升高,不明,肝脏坏死,2,，肝性脑病,2,相互作用,泰素与细胞色素,P450,同功酶,CYP2C8,和,CYP3A4,的已知底物、诱导剂（如，利福平、卡马西平、苯妥英、依法韦仑、奈韦拉平）或抑制剂（如，红霉素、氟西汀、吉非罗齐）合用时，紫杉醇的药代动力学也会发生改变，应当慎重。,当与其他经,P450,酶系代谢的药物一起使用时，可发生转氨酶水平增加。包括,CYP3A4,的抑制剂和诱导剂。,11,整理版,不良反应常见天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，肝功能异,长春瑞滨,肝功能不全时应减少用药剂量。,主要在肝脏代谢和清除,长春新碱和长春瑞滨治疗后,均有发现肝功能异常，且据报道接受长春,新碱和放射治疗的患者有发生严重的肝毒性事件。,12,整理版,长春瑞滨 肝功能不全时应减少用药剂量。12整理版,伊立替康,(,开普拓,),肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于,10,的患者出现,NCI 3,或,4,级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案，在一项研究中有,8.5,患者发生肝脏事件，例如腹水和,NCI 3/4,级的黄疸，而在另一项研究中有,8.7%,的患者发生。,禁忌,胆红素,超过正常值上限,3,倍；,慎用,肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的风险增加。,主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物,SN-38,。后者代谢为葡萄糖苷酸，药物及其代谢物主要经尿和胆汁排泄。,13,整理版,伊立替康(开普拓)13整理版,多西他赛,(,泰索帝,),警告,：,中毒性死亡、肝毒性、中性粒细胞减少、超敏反应、体液潴留,1,在肝功能异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类为基础的化疗再接受多西他赛单药,100mg/m,2,治疗的患者中，治疗相关死亡的发生率增加。,2,胆红素,正常值上限、血清转氨酶（,ALT,和、或,AST,）,1.5xULN,，同时伴有碱性磷酸酶,2.5xULN,，应该,避免,使用多西他赛。存在胆红素升高或转氨酶异常的患者发生,4,级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染，严重的血小板减少，严重胃炎，严重皮肤毒性及中毒性死亡的风险更高。仅存在转氨酶,1.5xULN,的患者,4,级的中性粒细胞减少发生率更高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，,在每个周期开始给予多西他赛前，应进行胆红素、,AST,或,ALT,以及碱性磷酸酶检查。,14,整理版,多西他赛(泰索帝)警告：中毒性死亡、肝毒性、中性粒细胞减少,多西他赛,7,5mg/,m,2,联合顺铂：,常见,不良反应：,G3/4,血胆红素升高,(2.1%),G3/4,ALT,升高,(1.3%),不常见,不良反应：,G3/4AST,升高,(,0,.5%),G3/4,碱性磷酸酶升高,(0,.,3%),禁忌,：肝功能有严重损害的病人；,药物相互作用：体外研究表明,CYP3A4,抑制剂可能干扰本品的代谢，因此当与此类药物（如酮康唑、红霉素、环孢素等）同时应用时应格外小心。,15,整理版,多西他赛75mg/m2 联合顺铂：15整理版,培美曲塞,抗叶酸制剂，主要以原型从尿路排泄，不经肝脏代谢。,除粘膜炎之外的任何,3,度或,4,度非血液学毒性,(,不包括,3,度转氨酶升高,),原剂量的,75%,，顺铂原剂量的,75%,。如果经历,2,次剂量调整后，再次出现,3,度或,4,度非血液学毒性（不包括,3,度转氨酶升高），应停止本品治疗。,单药治疗非小细胞肺癌：,常见,(1%-5%),：,AST,ALT,升高;,罕见,(3ULN,的患者应慎用厄洛替尼。治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现严重变化，,例如总胆红素翻倍和,/,或转氨酶升高三倍,，则应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和,/,或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，,如果总胆红素,3ULN,和,/,或转氨酶,5ULN,，则应中断或停止使用厄洛替尼。,22,整理版,厄洛替尼(特罗凯)厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌。虽然中度肝,在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查异常（包括丙氨酸转氨酶（,ALT,）、天冬氨酸转氨酶（,AST,）和胆红素升高）。厄洛替尼组和安慰剂组治疗患者发生,2,级,(2.5,-,5.0 xULN),ALT,升高的患者分别占,2%,和,1%,，,3,级,(5.0,-,20.0 xULN)ALT,升高的患者分别占,1%,和,0%,。厄洛替尼治疗组出现,2,级,(1.5-3.0 xULN),和,3,级,(3.0-10.0 xULN),胆红素,升高的患者分别占,4%,和,1%,，与之相比，这两事件在安慰剂组均,1%,。若肝功能出现严重变化，则应中断或停止厄洛替尼给药。,23,整理版,在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查,化疗肝毒性的组织学表现,24,整理版,化疗肝毒性的组织学表现24整理版,化疗相关性肝损害的预防,化疗前,化疗前,了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗,肝功能达到以下标准才可考虑化疗,血清胆红素,1.5,正常值上限（,N,）,AKP(ALP),、,AST,和,ALT,2.5,N,（无肝转移）,但若有肝转移，,AKP,、,AST,和,/,或,ALT,5,N,25,整理版,化疗相关性肝损害的预防化疗前 化疗前25整理版,化疗相关性肝损害的预防,化疗期及以后,化疗期间,密切监测肝功能,注意合并用药对肝脏的影响,化疗的合并用药,药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长,联合化疗,支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热,药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加,CYP450 3A4,与多种化疗代谢相关,多数抗真菌药、抗病毒药物为,CYP450 3A4,抑制剂,二者合用导致化疗药物毒性增加,合并肝炎者，监测,病毒载量,，必要时抗病毒药物治疗,对有肝脏基础病变的患者可以考虑,预防性保肝药物,出现肝损害应给予积极保肝治疗,化疗后随访监测,26,整理版,化疗相关性肝损害的预防化疗期及以后 化疗期间26整理版,化疗相关肝损伤后的化疗策略,抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见,临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭,抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性大多可逆,有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化,存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染,化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活,对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量应用,出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药,27,整理版,化疗相关肝损伤后的化疗策略 27整理版,化疗肝损后保肝药的选择和使用,根据化疗药对肝脏的损伤选择合适的保肝药物,28,整理版,化疗肝损后保肝药的选择和使用 根据化疗药对肝脏的损伤选择合适,医院常用肝胆辅助中成药,清肝解毒剂,澳泰乐颗粒,肝苏颗粒,双虎清肝颗粒,肝力保胶囊,清肝胆湿热剂,茵栀黄注射剂,垂盆草颗粒,当飞利肝宁胶囊,虎驹乙肝胶囊,复方茵陈颗粒,清利肝胆剂,胆舒胶囊,活血消癥剂,复方鳖甲软肝片,其他类,复方牛胎肝提取物