单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018-08-07,#,白血病(第3节)-第九版内科学血液系统课件,1,作者,:,吴德沛,单位,:,苏州大学附属第一医院,第九章,白血病,作者:吴德沛 单位:苏州大学附属第一医院第九章,第一节 概述,第二节 急性白血病,第三节 慢性髓系白血病,第四节 慢性淋巴细胞白血病,第一节 概述第二节 急性白血病第三节 慢性髓系白血病第,作者,:,吴德沛,单位,:,苏州大学附属第一医院,第三节,慢性髓系白血病,作者:吴德沛单位:苏州大学附属第一医院第三节 慢,一、慢性髓系白血病,的定义,二、,慢性髓系白血病,的,临床表现和实验室检,三、,慢性髓系白血病,的诊断和鉴别诊断,四、,慢性髓系白血病,的治疗,五、,慢性髓系白血病,的预后,一、慢性髓系白血病的定义二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室,重点难点,熟悉,了解,掌握,慢性髓系白血病的定义和分期；诊断及鉴别诊断；治疗,慢性髓系白血病的,临床表现、实验室检查,慢性髓系白血病的预后及国内外进展,重点难点熟悉了解掌握慢性髓系白血病的定义和分期；诊断及鉴别诊,内科学（第,9,版）,一、,慢性髓系白血病,的定义,慢性髓系白血病,（,chronic myelogenous leukemia,，,CML,）,，俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤,（,为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病,）,，主要涉及髓,系,。,外周血粒细胞显著增多,，在受累的细胞系中，可找到,Ph,染色体和（或,）,BCR-ABL,融合基因；病程发展缓慢，,脾脏多,肿大。,CML,自然病程,分为：,慢性,期（,chronic phase,，,CP,）,加速,期（,accelerated phase,，,AP,）,急变,期（,blastic phase or blast crisis,，,BP/BC,）,内科学（第9版）一、慢性髓系白血病的定义慢性髓系白血病（ch,内科学（第,9,版）,历史回顾,1845,年，,Bennett,描述了一例“肝脾肿大、脓血症导致死亡”的可能是肿瘤源性的病例，,Virchow,赋予,Leukemia,的名字，,1872,年，,Neumann,证实其起源于,骨髓。,100,年后，首次在,CML,中发现染色体异常（,费城染色体,），开创肿瘤研究,新时代。,25,年后，确认了,BCR-ABL,融合基因，明确了,CML,的,发病机制。,50,年代白消安、,60,年代羟基脲、,70,年代异基因造血干细胞移植以及干扰素，人类坚实的脚步走在征服,CML,的道路,上。,1992,年，靶向治疗药物,STI571,（,伊马替尼,）问世，开创了肿瘤的靶向治疗,时代。,CML,的研究史堪称肿瘤学的,典范。,一、,慢性髓系白血病,的定义,内科学（第9版）历史回顾1845年，Bennett描述了一例,内科学（第,9,版）,二、,慢性髓系白血病,的,临床表现和实验室检查,我国年发病率,为,（,0.39,0.99,）,/10,万。,各年龄组均可发病，以中年多见，国内中位发病年龄,4550,岁,。,男性多于,女性,。,起病缓慢，早期常无自觉,症状,。,可因健康检查或因其他疾病就医时才,发现,。,内科学（第9版）二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查我国,内科学（第,9,版）,（一）慢性期（,CP,）,CP,一般持续,1,4,年,。,乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，脾大而有左上腹坠胀,感,。,脾脏肿大为最显著体征，可达脐下，质地坚实；如发生脾梗死，则脾区压痛,明显,。,肝脏明显肿大较少见。,部分,病人,胸骨,中下段,压痛,。,白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血；极度增高时，可发生白细胞淤滞,症,。,二、,慢性髓系白血病,的,临床表现和实验室检查,内科学（第9版）（一）慢性期（CP）二、慢性髓系白血病的临床,内科学（第,9,版）,1.,血象,白细胞数明显增高，常超过,2010,9,/L,，可达,10010,9,/L,以上,。,血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始,（,+,）,细胞,10%,；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于,诊断,。,血小板可在正常水平，近,半数,病人,增多,；晚期血小板渐减少，并出现,贫血,。,二、,慢性髓系白血病,的,临床表现和实验室检查,（一）慢性期（,CP,）,内科学（第9版）1.血象 二、慢性髓系白血病的临床表现和实,内科学（第,9,版）,中性粒细胞碱性磷酸酶,（,NAP,）,活性减低或呈阴性反应；治疗有效时,NAP,活性可以恢复，疾病复发时又,下降,。,骨髓象,骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞,10%,；,嗜酸、嗜碱性粒细胞,增多,。,红细胞相对,减少,。,巨核细胞正常或增多，晚期,减少,。,偶见,Gauche,样,细胞,。,二、,慢性髓系白血病,的,临床表现和实验室检查,（一）慢性期（,CP,）,内科学（第9版）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）二、慢性髓,内科学（第,9,版）,二、,慢性髓系白血病,的,临床表现和实验室检查,（一）慢性期（,CP,）,内科学（第9版）二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一,内科学（第,9,版）,细胞遗传学及分子生物学检查,95%,以上的,CML,细胞中出现,Ph,染色体，,t,（,9,；,22,）（,q34,；,q11,）。,BCR-ABL,融合基因编码的蛋白主要为,P,210,，,P,210,具有酪氨酸激酶,活性,。,Ph,染色体可见于各系细胞中；不足,5%,的,CML,BCR-ABL,（,+,）,而,Ph,染色体（,-,）。,血液生化检查,血清及尿中尿酸浓度,增高,。,血清乳酸脱氢酶,增高,。,二、,慢性髓系白血病,的,临床表现和实验室检查,（一）慢性期（,CP,）,内科学（第9版）细胞遗传学及分子生物学检查 二、慢性髓系白,内科学（第,9,版）,AP,可维持几个月到,数年,。,常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物,无效,。,外周血或骨髓原始细胞,10%,；外周血嗜碱性粒细胞,20%,；不明原因的血小板进行性减少或,增加,。,Ph,染色体阳性细胞中又出现其他染色体,异常,。,二、,慢性髓系白血病,的,临床表现和实验室检查,（二）加速期（,AP,）,内科学（第9版）AP可维持几个月到数年。二、慢性髓系白血病的,内科学（第,9,版）,为,CML,的终末期，临床与急性白血病,类似,。,多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性,变,。,预后极差，往往在数月内,死亡,。,外周血或骨髓中原始细胞,20%,或出现髓外原始细胞,浸润,。,二、,慢性髓系白血病,的,临床表现和实验室检查,（三）急变期（,BC,）,内科学（第9版）为CML的终末期，临床与急性白血病类似。二、,内科学（第,9,版）,三、慢性髓系白血病,的,诊断和鉴别诊断,不明原因的持续性白细胞数增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，,Ph,染色体阳性或,BCR-ABL,融合基因阳性即可,诊断,。,Ph,染色体尚可见于,1%AML,、,5%,儿童,ALL,及,25%,成人,ALL,。,不具有,Ph,染色体,和,BCR-ABL,融合基因,而临床特征类似于,CML,的疾病归入骨髓增生异常综合征,/,骨髓增殖性,肿瘤,。,内科学（第9版）三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断不明原因的,内科学（第,9,版）,（一）其他原因引起的脾大,血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大，但血象及骨髓象无,CML,的典型,改变,。,（二）类白血病反应,见于严重感染、恶性肿瘤,等,；,粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡；嗜酸、嗜碱性粒细胞不,增多,；,NAP,反应强,阳性,。,三、慢性髓系白血病,的,诊断和鉴别诊断,鉴别诊断,内科学（第9版）（一）其他原因引起的脾大三、慢性髓系白血病的,内科学（第,9,版）,（三）骨髓纤维化,原发性骨髓纤维化脾大显著，白细胞增多，易与,CML,混淆,。,外周血白细胞数多不超过,3010,9,/L,；,外周血出现幼红细胞，泪滴状红细胞易,见,。,NAP,阳性,。,Ph,染色体,及,BCR-ABL,融合基因,阴性；,JAK2V617F,、,CALR,、,MPL,基因突变,多,阳性,。,骨髓干抽；骨髓活检网状纤维染色,阳性,。,三、慢性髓系白血病,的,诊断和鉴别诊断,鉴别诊断,内科学（第9版）（三）骨髓纤维化 三、慢性髓系白血病的诊断,内科学（第,9,版）,四、,慢性髓系白血病,的治疗,羟基脲口服紧急降低白细胞,计数。,别嘌呤醇降低尿酸,水平。,充分水化碱化,利尿。,明确诊断后可用伊马替尼替代羟基,脲,。,对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现,的病人，,可行治疗性白细胞单,采。,（一）,高白细胞血症紧急处理,内科学（第9版）四、慢性髓系白血病的治疗羟基脲口服紧急降低白,内科学（第,9,版）,第一代酪氨酸激酶抑制剂,（,tyrosine kinase inhibitor,，,TKI,）,甲磺酸伊马替,尼,（,imatinib mesylate,，,IM,）,。,第二代,TKI,尼洛替尼,（,n,ilotinib,）,和达沙替尼,（,d,asatinib,）。,已取代了干扰素和异基因造血干细胞移植治疗,CML,的,地位,。,IM,的完,全细胞遗传学缓解率92%，10年总体生存率,（,OS,）,可达84,%,。,随着服药时间延长，达到最佳疗效,的,病人,比例,会继续,升高,。,四、,慢性髓系白血病,的治疗,（二）分子靶向治疗,内科学（第9版）第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine k,内科学（第,9,版）,IM,是,2-,苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断,ATP,在,ABL,激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸,化；,IM,也能抑制,c-kit,和,PDGF-R,的,活性；,IM,需要终生服用，常规治疗剂量,400mg/d,；,治疗期间应监测血液学、细胞遗传学、分子生物学反应，以调整,方案,；,可发生血液学毒性,以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学,毒性。,四、,慢性髓系白血病,的治疗,（二）分子靶向治疗,内科学（第9版）IM是2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP,内科学（第,9,版）,血液学反应,（,HR,）,完全血液学反应,（,CHR,）,PLT450,10,9,/L,，,WBC10,10,9,/L,，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞,0.05,，无疾病的症状和体征，可触及的脾肿大已消失,细胞遗传学,反应,（,CyR,）,完全,CyR,（,CCyR,）,Ph,+,细胞,=0,部分,CyR,（,PCyR,）,Ph,+,细胞,1%35%,次要,CyR,（,mCyR,）,Ph,+,细胞,35%,分子学反应,（,MR,）,完全分子学反应,（,CMR,）,在可扩增,ABL1,转录水平下无法检测到,BCR-ABL1,转录本,主要分子学反应,（,MMR,）,BCR-ABL1,IS,0.1%,（,ABL1,转录本,10000,）,CML CP,的治疗反应定义,注：,IS,：国际标准化,四、,慢性髓系白血病,的治疗,（二）分子靶向治疗,内科学（第9版）血液学反应（HR）完全血液学反应（CHR）P,内科学（第,9,版）,IM,治疗失败时需进行,BCR-ABL,基因突变的,分析,；,IM,治疗失败或不耐受,的,病人,可以,选用第二代,TKI,，耐,药,病人,也,可以进行异基因造血干细胞,移植,；,具有,T315I,突变的,CML,病人,，,宜行异基因造血干细胞移植或参加,临床试验,；,达沙替尼除,TKI,活性外，还能够阻断,Src,通路，第二代,TKI,能够逆转大部分,IM,耐药，剂量,100mg/d,；可见到胸腔积液、水肿、头痛等不良,事件,；,尼洛替尼剂量,600mg/d,，分两次；可见到