,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,纯红细胞再生障碍性贫血,目 录,红细胞的生理学,纯红细胞再障（PRCA）,EPO相关性PRCA,PRCA的病例分享,目 录,红细胞的生理学,纯红细胞再障（PRCA）,EPO相关性PRCA,PRCA的病例分享,第一节 红细胞生理学,红细胞的数量,男性:4.05.5,10,12,/L；Hb:120160g/L女性:3.55.0,10,12,/L；Hb:110150g/L 新生儿:6.0,10,12,/L; Hb:5天内达200g/L,贫血（,anemia,）：循环血液中红细胞或血红蛋白量低于正常值下限,。,（二）红细胞的生成与调节,1.红细胞的生成,生成部位：胚胎早期为卵黄囊，后为肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。,蛋白质,基本原料,造血原料： 铁,叶酸,成熟因子,VitB12,红细胞生成,早期红系祖细胞：暴式集落形成单位，依赖于暴式促进活性（BPA）的刺激作用形成集落，进入DNA合成期,晚期红系祖细胞：红系集落形成单位，主要受促红细胞生成素（EPO）的调节。,红细胞生成的调节,促红细胞生成素,：,肾是产生EPO的主要部位，但肾细胞内没有EPO储存。,组织缺氧,是促进EPO分泌的生理性刺激因素。双肾实质严重破坏的晚期肾脏病患者常因缺乏EPO患,肾性贫血。,性激素：,雄性激素可提高血浆中EPO的浓度，促进红细胞生成，也可直接刺激脊髓，促进红细胞生成。雌激素可降低红系祖细胞对EPO的反应，抑制红细胞生成。,一些激素，如,甲状腺激素,和,生长激素,，也可促进红细胞生成。,红细胞的生理,（四）红细胞的破坏,正常人红细胞的平均寿命为,120,天，每天有约0.8%的衰老红细胞被破坏。,血管外破坏（90%）：衰老红细胞变形能力减退、脆性增高，难以通过微小的孔隙而易滞留在脾和骨髓中被巨噬细胞吞噬。,血管内破坏（10%）：衰老红细胞在血管中受机械冲击而破损。,目 录,红细胞的生理学,纯红细胞再障（PRCA）,EPO相关性PRCA,PRCA的病例分享,第二节 单纯红细胞再生障碍性贫血,定义：,单纯红细胞再生障碍性贫血,(,pure red-cell anemia,，,PRCA),简称,纯红再障,，是由多种原因引起的以骨髓单纯红系造血衰竭为特征的一组疾病。,分类：分为,先天性,和,获得性,两类，,后者按,病因,可分为,原发性,和,继发性,两种。,按病程可分为,急性型,和,慢性型,。,先天性纯红再障,：,Diamond-Blackfan,综合征,先天性红细胞生成综合症（,CDA,）,获得性纯红再障,：,急性 急性造血功能停滞,慢性,自限性,：暂时性儿童期幼红细胞减少（,TEC,）,溶血病过程中暂时性再障危象,B19,微小病毒感染,永久性,：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋）,自身免疫性疾病（,SLE,、,RA,、,ITP,）,药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）,流行病学特点,患者年龄多为,20,67,岁，多见于中年人。,有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并纯红再障者约占全部胸腺瘤患者的,7%,。,病 因,1.,胸腺瘤,约,50%,患者合并胸腺瘤,大多为良性。,2.,感染,如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原体肺炎等。,3.,自身免疫病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等、成人,Stii,病、甲亢。,4.,肿瘤性疾病,如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴结病、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、支气管肺癌等。,5.,药物因素,某些药物如氯霉素、异烟肼、硫性嘌呤、苯妥英钠、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、可诱发,PRCA,，多数属于急性过程，停药大多病例可完全恢复。,发,病,机,制,免疫介导性,PRCA,：,体液免疫介导性,PRCA,：,主要为,PRCA-IgG,组分介导,T,淋巴细胞介导性,PRCA,：主要为,T,淋巴细胞介导的,BFU-Es,、,CFU-Es,免疫损伤,药物相关性,PRCA,：,相关药物对,BFU-Es,、,CFU-Es,的直接毒性作用，主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。,病毒诱导性,PRCA,：,B19,微小病毒感染,临,床,表,现,有,贫血,症状,（如苍白、心悸、气短等）,无出血,、,无发热,无肝脾肿大,并发症：贫血严重时可并发贫血性心脏病。,实 验 室 检 查,血象,骨髓象,实验室检查,免疫学检查,骨髓祖细胞培养,血,象,呈,正细胞性贫血,，,HCT,减少,，,MCV,、,MCH,和,MCHC,均正常,网织红细胞,数量和绝对值均,减少,，,白细胞和血小板正常或轻度减少，少数急性型可降低，,白细胞分类正常，,红细胞和血小板形态正常。,骨,髓,象,红系,各阶段,比例均,降低,，,幼红细胞, 3%5%,。,粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。,当红系严重减少时，则粒系相对增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细胞稍增加,。,个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无病态造血的形态异常，,无髓外造血的表现。,实 验 室 检 查,Ham,试验,及,Coombs,试验,阴性,，,血清铁,、,总铁结合力,及,铁蛋白,可,增加,。,尿,Rous,试验,阴性,（频繁输血者,Rous,试验可阳性）。,检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间接胆红素，以除,外某些溶血表现,。,免,疫,学,检,查,抗幼红细胞抗体,、,抗,EPO,抗体,可,阳性,。,部分病例（主要是继发性慢性型）血清中可出现多种抗体，如,抗核抗体,、,冷凝集素,、,抗线粒体抗体,、类,风湿因子,和,红斑狼疮细胞因子,等。,骨,髓,祖,细,胞,培,养,部分病人,BFU-E,和,CFU-E,减少，,有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人,BFU-E,生长，对,CFU-E,无影响,。,诊断和鉴别诊断,根据,临床表现,和典型的,骨髓象,表现，一般诊断不难。,骨髓,增生良好,，而,红细胞系显著减少,或,缺乏,为主要诊断依据。,（一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累引起全血细胞减少，应与,再生障碍性贫血,相鉴别。,（二）有无原发病或诱因：拍,X,线平片或,CT,以确定有无胸腺瘤。,（三）发病前用药及毒物接触史（继发性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。,（四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如,SLE,）或其他血液病（如慢性淋巴细胞性白血病），以确定是否为继发性。,（五）发病年龄，有无先天畸形，父母是否为近亲结婚，以除外先天性患者。,（六）除外,MDS,，极个别,MDS,以幼红细胞再障形式出现。,治 疗,病因治疗,免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。,单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。,大剂量IVIG,其他治疗（血浆置换、HSCT造血干细胞移植）,目 录,红细胞的生理学,纯红细胞再障（PRCA）,EPO相关性PRCA,PRCA的病例分享,治 疗,病因治疗,免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。,单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。,大剂量IVIG,其他治疗（血浆置换、HSCT造血干细胞移植）,第三节 EPO相关性PRCA,1.,概念：长期使用重组人红细胞生成素（,rHuEPO,），可导致患者体内产生抗EPO抗体，导致红细胞生成缺陷，成为应用rHuEPO治疗的严重不良反应。,1998年首次报道以来，大宗病例研究显示，rHuEPO相关的PRCA与多种因素有关。,EPO相关性PRCA,临床上使用的重组人类促红细胞生成素有许多种类，如rhEPO-,、rhEPO-,等，它们不仅与内源性EPO在糖基侧链和涎酸侧链上不同，之间也存在较大差异。,目前报告的抗EP0抗体介导的PRCA可见于rhEPO-,和rhEPO-,的各种类型，但主要发生于rhEPO-,(Eprex、Erypo)。,临床上常用的几种试剂,epoetin-,有,Eprex, Epogen,，,Procrit,，中文名阿法依泊汀，,【,别名,】,促血红细胞生长素,红细胞生成素，促红细胞生成素，重组人红细胞生成素，怡帕津，利血宝，依帕丁，宁红欣，益比奥,EPO相关性PRCA的临床表现,EPO相关性PRCA的一般发生在rHuEPO治疗,4周,以后，平均发生在,711,个月时，多见于皮下注射。,表现为rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降,510g,/（L,W），或每周需要输入12单位的红细胞才能维持血红蛋白水平，网织红细胞计数,10x109L,，而白细胞及血小板计数在正常范围。,EPO相关性PRCA的原因,1.,稳定剂成分,：不同的生产厂商使用了不同的聚山梨醇酯，如Eprex,使用聚山梨醇酯80(polysorbate 80)，而罗可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate 20)。在rHuEPO的药物成分中，,聚山梨酯80,使rHuEPO的微粒结构发生变化，并与预装注射器的无涂层橡皮塞浸出的有机化合物发生相互作用，从而增加了rHuEPO的免疫原性，通过抗体介导而发生PRCA。,2.,药品包装,：rhEPO相关的PRCA主要发生在使用带有无涂层橡皮塞的,预充型Eprex，而使用带有涂层橡皮塞的预充型Eprex、或安瓿装Eprex或使用白蛋白做为稳定剂时， PRCA的发生率大大降低。,3.,应用途径：,rhEPO相关的PRCA几乎均发生于皮下给药途径。静脉注射,rHuEPO较,皮下注射发生PRCA的机率较少见。,4.在抗体介导的rHuEPO所致的PRCA患者中，,HLA-DRB1*09等位基因,的发生频率明显增高，两者之间具有相关性。,EPO相关性PRCA的诊断标准,1.在rHuEPO治疗,4周,以后，rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降,510g,/（L,W），或每周需要输入12单位的红细胞才能维持血红蛋白水平。,2.网织红细胞计数,10x109L,，而白细胞及血小板计数在正常范围。,3.骨髓穿刺涂片可见红系增生严重不良，红系前体细胞,20x109L.,目 录,红细胞的生理学,纯红细胞再障（PRCA）,EPO相关性PRCA,PRCA的病例分享,病情介绍,一般情况：患者张,XX,，男，,62,岁，职业为送变电工程公司工人，云南昆明人。,主诉：反复腰酸，乏力,1,年半余，活动后胸闷，气促半年余,”,，于,2009,年,2,月,16,日,9,时入院 。,现病史,患者为慢性肾功能衰竭尿毒症期行同种异体肾移植术后患者，于,2007,年,4,月初无明显诱因出现腰酸，乏力，到我院查血常规,Hb75g/L,当时予,调整抗排斥药,(MMF to CsA),及纠正贫血后,Hb,逐渐上升到,Hb110g/L,，但腰酸，乏力仍反复出现。于,2008,年,6,月初,减少环孢素用量,(C0 5090 to 3040 ng/ml),后，开始活动后出现胸闷，气促，到我院移植科查,Hb71g/L,，肾功能正常，在昆明,43,医院及昆华医院行骨髓穿刺活检提示为,“,纯红细胞再生障碍性贫血,”,，期间给予调整抗排斥,(CsA to FK),现病史,药物，,输注悬浮红细胞,，促红素纠正贫血等对症治疗，贫血无改善，后到昆华医院予调整抗排斥方案，,地塞米松,10mg,，每日一次，连用,20,天后口服,甲泼尼龙,40mg,，曾,FK 2mg,，给予,人免疫球蛋白静脉,(25mg X )5d,点滴治疗，输注红细胞等对症治疗，患者贫血无改善，再次到我院肾内科住院治疗。,既往史,既往患者于,1996,年,4,月确诊为慢性肾功能衰竭，给予保守治疗无效后于,1997,年行血液透析治疗,，于,1998,年,11,月行同种同种异体肾移植术,，术后,Hb,恢复正常，术后长期服用抗排斥治疗，肾功能恢复可，自述对,“,磺胺，氧氟沙星针，双黄连针,”,过敏。,入院查体,入院查血压,130/80mmHg,，肥胖体型，满月脸面容，贫血貌，双肺 无异常，心界稍扩大，,HR106,次,/,分，律齐，腹部膨隆，全腹无压痛，肝脾未触及，双肾区无叩痛，双下肢轻度浮肿。,辅助检查,入院查血常规,WBC7.7X10,（,9,）,/L,RBC2.36X10,（,9,）,/L,Hb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%,NEU73.8%,网织红细胞计数,0.2,肝功能,TP62g/L,，,ALB36g/L ALT48U/L,AST35U/L,ALP58U/L GGT53U/L,TBIL23.3 umoL/LDBIL13.1umoL,肾功能,BUN 7.24mmol/L CR88.3Umol/L UA474Umol/L,乙肝 丙肝 梅毒，艾滋病抗体（阴性）,辅助检查,血脂,CHO5.68mmol/L TG2.65mmol/L,LDL-c4.28mmol/L,凝血四项正常,抗核抗体 补体 免疫球蛋白正常,环保霉素浓度,43.8ng/ml,血清铁,34.36Umol/L,辅助检查,胸部,X,线：心脏轻度增大 双肺纹理增多，增粗，紊乱,心电图检查提示窦性心动过速,移植肾,B,超未见异常,肝胆胰脾,B,超示轻度脂肪肝，肝右叶小血管瘤 慢性胆囊炎并胆囊颈结石,心脏彩超示右房，右室稍扩大 ，左房扩大，左室向心性肥厚，主动脉增宽并轻，中度关闭不全，二 三尖瓣及肺动脉瓣轻度反流,诊断依据,1,.,患者男性，,62,岁，慢性肾功能衰竭尿毒症行同种异体,肾移植术后,11,年,，行肾移植术后长期抗排治疗，肾功能,Hb,恢复正常,。,2.,反复腰酸，乏力,1,年半余，活动后胸闷，气促半年余,3.,在,减少免疫抑制药物后出现,Hb,下降,。,4.,查体：肥胖体型，满月脸面容，贫血貌，心界稍扩大，,HR106,次,/,分，律齐，双下肢轻度浮肿。,5.,辅助检查：查血常规,WBC7.7X10,（,9,）,/L,RBC2.36X10,（,9,）,/L,Hb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%,NEU73.8%,网织红细胞计数,0,骨髓穿刺检查提示纯红细胞再生障碍性贫血,入院诊断,1,.,纯红细胞再生障碍性贫血。,2.,肾移植术后。,3.,高血压病,2,级，极高危组,4.,高脂血症,治疗经过,第一阶段,2009,年,2,月,16,日,2009,年,10,月,8,日,（,1,）,抑制免疫：新,山的明,（环孢素）,125mg, bid +,美卓乐,20mg/,天,+,间断使用大剂量,免疫球蛋白冲击治疗每次,25g,(2),促造血：丙酸睾丸酮,25mg,每周,3,次,20mg/,天,+,利血宝（促红素）,3000U,每周,3,次,(3),对症治疗输注,洗剂红细胞,维持,Hb,（每半月输注,3.0U,）及间断补充白蛋白,服用百令胶囊及降脂，护胃，保肝，降脂，等对症治疗。,此阶段患者反复腰酸，乏力，活动后胸闷，气促，,Hb,靠输洗剂红细胞维持于,44,88g/L,，,网织红细胞一直未查见，环孢霉素浓度在,43.8ng/ml,223ng/ml,血白蛋白,27,36g/L,治疗经过,第二阶段（维持治疗）,：,抑制免疫方案：,新,山的明（环孢素）逐渐加至,275mg/,天,美卓乐,4mg/,天，间断使用大剂量免疫球蛋白冲击治疗,每次,25g,，连用,5,天后每周,2,次维持,。,(2),，促造血：安雄胶囊,40mg /,天,+,利血宝（促红素）,6000U,每天,1,次。,（,3,）对症治疗,:,降压，降脂，降糖，抑酸，护胃，保肝等对症治疗。,此阶段,Hb,最高上升至,137g/L,但在减少环孢素用量及促红素用量后,Hb,波动于,82-96g/L,经加大环保素用量后,Hb,开始上升，,Hb,波动于,93-122g/L,，网织红细胞计数,0.61.9,目前病情,目前患者病情稳定，无不适症状，血压，血糖稳定，,Hb,维持于,120g/,以上，网织红细胞,1.5,以上，肝肾功能正常,环孢霉素浓度,200ng/ml,300ng/ml,。,小 结,1.,纯红再障（PRCA),，是由多种原因引起的以骨髓单纯红系造血衰竭为特征的一组疾病。导致该病的原因较多，多数与免疫有关。,2.,长期使用重组人红细胞生成素（,rHuEPO,），可导致患者体内产生抗EPO抗体，导致红细胞生成缺陷，成为应用rHuEPO治疗的严重不良反应。临床上对于难治性贫血的患者，要全面评估患者是否有EPO相关性PRCA的可能性出现。,3.,肾移植术后,出现的难治性贫血，还应考虑免疫介导性因素所致的PRCA的可能，使用免疫抑制治疗对于PRCA同样是有效的办法之一。,